Khi nào thuốc đích mất tác dụng?
Khi bắt đầu điều trị bằng thuốc nhắm trúng đích, nhiều người bệnh thường có một câu hỏi rất thực tế: "Thuốc này sẽ có tác dụng trong bao lâu?"
Có người dùng thuốc trong nhiều năm mà bệnh vẫn được kiểm soát tốt, trong khi một số người khác chỉ đáp ứng trong vài tháng rồi khối u bắt đầu phát triển trở lại. Điều này có thể khiến người bệnh nghĩ rằng thuốc đột nhiên "hết tác dụng", nhưng trên thực tế quá trình này thường phức tạp hơn.
Thuốc đích có thể đang kiểm soát rất tốt phần lớn tế bào ung thư, nhưng trong khối u vốn đã tồn tại những tế bào có đặc điểm sinh học khác nhau. Qua thời gian, dưới áp lực của điều trị, những tế bào ít nhạy cảm với thuốc có thể sống sót, phát triển và trở thành nhóm chiếm ưu thế. Bên cạnh đó, chính tế bào ung thư cũng có thể tiếp tục phát sinh những thay đổi mới giúp chúng vượt qua tác động của thuốc.
Hiện tượng này được gọi chung là kháng thuốc, và đây là một trong những thách thức lớn nhất của điều trị ung thư bằng thuốc nhắm trúng đích.
Hiểu đúng về thời điểm và cách thức thuốc đích mất tác dụng giúp người bệnh tránh một suy nghĩ đơn giản rằng "uống thuốc càng lâu thì thuốc càng yếu". Thực tế, điều quan trọng là phải xác định bệnh có thực sự tiến triển hay chưa, tiến triển theo kiểu nào và nguyên nhân có phải do kháng thuốc hay không.
Thuốc đích không có một thời gian tác dụng cố định
Không có một con số chung cho tất cả thuốc đích.
Một số người bệnh có thể đáp ứng trong thời gian tương đối ngắn, trong khi những người khác có thể duy trì kiểm soát bệnh trong nhiều năm. Thời gian này phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại ung thư, đặc điểm phân tử của khối u, loại thuốc được sử dụng, mức độ nhạy cảm của tế bào ung thư và những thay đổi xuất hiện trong quá trình điều trị.
Ngay cả khi hai người bệnh có cùng một đột biến và cùng sử dụng một loại thuốc, thời gian kiểm soát bệnh cũng không nhất thiết giống nhau.
Do đó, không nên hiểu rằng một thuốc đích "chỉ dùng được 6 tháng", "chỉ có tác dụng một năm" hoặc "dùng lâu thì cơ thể quen thuốc". Những con số như vậy chỉ có thể mang ý nghĩa thống kê trong các nghiên cứu lâm sàng, chứ không phải thời hạn áp dụng cứng nhắc cho từng người bệnh.
Nếu thuốc vẫn kiểm soát được ung thư và độc tính nằm trong mức chấp nhận được, người bệnh có thể tiếp tục điều trị theo chỉ định của bác sĩ.
Khi nào có thể nói thuốc đích đang mất tác dụng?
Thông thường, bác sĩ không kết luận thuốc mất tác dụng chỉ dựa vào một triệu chứng đơn lẻ.
Bệnh có thể được xem xét là đang tiến triển khi có bằng chứng cho thấy khối u tăng kích thước, xuất hiện tổn thương mới hoặc bệnh tiến triển theo những tiêu chí được sử dụng trong đánh giá đáp ứng điều trị.
Chẩn đoán hình ảnh như CT, MRI hoặc PET/CT, tùy loại ung thư và tình huống cụ thể, thường đóng vai trò quan trọng trong quá trình đánh giá.
Ví dụ, một người bệnh đang sử dụng thuốc đích có thể thấy tổn thương phổi nhỏ đi rõ rệt sau những tháng đầu điều trị. Sau một thời gian, hình ảnh kiểm tra cho thấy tổn thương bắt đầu lớn trở lại hoặc xuất hiện một tổn thương mới. Khi đó, bác sĩ sẽ cần đánh giá xem đây có thực sự là tiến triển của ung thư hay không và nguyên nhân là gì.
Điểm quan trọng là một lần kiểm tra hình ảnh bất thường chưa phải lúc nào cũng đồng nghĩa với việc thuốc chắc chắn mất tác dụng. Bác sĩ cần đặt kết quả trong toàn bộ diễn biến của bệnh.
Bệnh tiến triển không phải lúc nào cũng có nghĩa phải bỏ ngay thuốc đích
Đây là một điểm rất quan trọng.
Ung thư có thể tiến triển theo nhiều kiểu khác nhau. Có trường hợp bệnh tiến triển rõ ràng ở nhiều vị trí, nhưng cũng có trường hợp phần lớn tổn thương vẫn được kiểm soát trong khi chỉ một hoặc vài vị trí bắt đầu phát triển.
Nếu thuốc vẫn kiểm soát tốt phần lớn khối u, bác sĩ có thể cân nhắc tiếp tục thuốc đích và xử trí riêng vùng tiến triển bằng một phương pháp tại chỗ phù hợp như phẫu thuật hoặc xạ trị trong những trường hợp được lựa chọn.
Cách tiếp cận này thường được gọi là điều trị tại chỗ đối với tình trạng tiến triển giới hạn, trong khi vẫn duy trì thuốc toàn thân đang kiểm soát những vị trí bệnh còn lại.
Điều này cho thấy quyết định ngừng thuốc không đơn giản dựa trên việc "có một tổn thương lớn lên hay không", mà cần xem xét toàn bộ mô hình tiến triển của bệnh.
Có những trường hợp bệnh tiến triển chậm
Một số người bệnh có thể xuất hiện những thay đổi rất nhỏ trên hình ảnh nhưng chưa đủ để kết luận rằng bệnh đang tiến triển rõ ràng.
Trong những tình huống như vậy, bác sĩ có thể cân nhắc theo dõi thêm, đặc biệt khi người bệnh vẫn ổn định về triệu chứng và phần lớn tổn thương vẫn được kiểm soát.
Điều này không có nghĩa là bác sĩ "bỏ qua" sự thay đổi trên phim. Mục tiêu là tránh thay đổi một phương pháp điều trị đang có lợi chỉ dựa trên một thay đổi chưa đủ chắc chắn.
Chẩn đoán hình ảnh trong ung thư cần được đánh giá theo xu hướng qua thời gian, kết hợp với triệu chứng, khám lâm sàng và những thông tin liên quan khác.
Kháng thuốc có thể xuất hiện ngay từ đầu hoặc sau một thời gian
Kháng thuốc thường được chia thành hai tình huống lớn.
Một số khối u không đáp ứng ngay từ đầu với thuốc dù xét nghiệm đã phát hiện đích điều trị. Đây có thể được gọi là kháng thuốc nguyên phát hoặc kháng thuốc sẵn có.
Trong trường hợp khác, thuốc ban đầu có hiệu quả rõ rệt nhưng sau một thời gian bệnh tiến triển trở lại. Đây thường được gọi là kháng thuốc mắc phải.
Hai tình huống này không hoàn toàn giống nhau về cơ chế.
Nếu thuốc không có hiệu quả ngay từ đầu, bác sĩ cần xem xét liệu đích phân tử có thực sự là yếu tố thúc đẩy ung thư, kết quả xét nghiệm có chính xác hay không và có những cơ chế sinh học khác đang chi phối khối u hay không.
Nếu thuốc ban đầu hiệu quả rồi mất tác dụng, một khả năng quan trọng là tế bào ung thư đã phát triển những cơ chế mới để thoát khỏi tác động của thuốc.
Vì sao tế bào ung thư có thể kháng thuốc?
Tế bào ung thư có khả năng thay đổi rất mạnh.
Trong quá trình phát triển, chúng có thể tiếp tục tích lũy những biến đổi mới trong gen và protein. Khi thuốc đích được đưa vào cơ thể, những tế bào nhạy cảm với thuốc có thể bị kiểm soát mạnh, trong khi những tế bào có khả năng chống chịu tốt hơn vẫn sống sót.
Qua thời gian, nhóm tế bào này có thể phát triển nhanh hơn và trở thành nhóm chiếm ưu thế trong khối u.
Có thể hình dung quá trình này giống như việc một quần thể tế bào ung thư bị "lọc" bởi thuốc. Những tế bào dễ bị tác động sẽ giảm xuống, còn những tế bào có đặc điểm giúp chúng tồn tại có cơ hội phát triển.
Đó là một trong những nền tảng của hiện tượng kháng thuốc.
Tế bào ung thư có thể thay đổi chính đích mà thuốc đang tác động
Một cơ chế kháng thuốc quan trọng là thay đổi ngay tại đích điều trị.
Ví dụ, một thuốc có thể được thiết kế để gắn vào một protein có cấu trúc nhất định. Sau một thời gian điều trị, tế bào ung thư có thể xuất hiện một thay đổi mới trong chính protein đó khiến thuốc khó gắn hoặc không còn ức chế hiệu quả như trước.
Trong ung thư phổi có đột biến EGFR, đây là một cơ chế đã được nghiên cứu rất rõ. Một số đột biến kháng thuốc có thể xuất hiện sau điều trị bằng một thế hệ thuốc nhất định và làm thay đổi chiến lược điều trị tiếp theo.
Đây là lý do xét nghiệm phân tử lại có thể trở nên quan trọng khi bệnh tiến triển.
Tế bào ung thư có thể "đi đường vòng"
Không phải lúc nào tế bào ung thư cũng thay đổi chính đích mà thuốc đang tác động.
Một cách khác là kích hoạt một con đường tín hiệu khác để tiếp tục tăng trưởng.
Nếu con đường A bị khóa, tế bào có thể tìm cách sử dụng con đường B để duy trì tín hiệu tăng sinh.
Đây là một trong những lý do tại sao ung thư có thể trở nên khó kiểm soát hơn theo thời gian. Hệ thống tín hiệu bên trong tế bào không phải một đường thẳng đơn giản mà là một mạng lưới gồm nhiều con đường liên kết với nhau.
Khi một mắt xích bị chặn, những mắt xích khác đôi khi có thể được huy động để bù trừ.
Khối u có thể trở nên không đồng nhất hơn
Một khối u không nhất thiết gồm toàn bộ những tế bào giống nhau.
Ngay từ đầu, bên trong khối u có thể tồn tại nhiều nhóm tế bào với các đặc điểm phân tử khác nhau. Trong quá trình điều trị, thuốc tạo ra một áp lực chọn lọc khiến những nhóm tế bào nhạy cảm bị kiểm soát tốt hơn, trong khi những nhóm ít nhạy cảm có thể tồn tại.
Khi nhóm tế bào này phát triển, đặc điểm của khối u ở thời điểm bệnh tiến triển có thể khác với thời điểm mới chẩn đoán.
Đây là một trong những lý do kết quả xét nghiệm phân tử ở thời điểm ban đầu không phải lúc nào cũng giải thích hoàn toàn cơ chế tiến triển về sau.
Vì sao đôi khi cần xét nghiệm gen lại khi bệnh tiến triển?
Khi bệnh tiến triển trong quá trình dùng thuốc đích, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm lại đặc điểm phân tử của khối u trong những tình huống phù hợp.
Mục tiêu không chỉ là xác nhận "có đột biến hay không", mà còn có thể tìm kiếm cơ chế kháng thuốc.
Xét nghiệm có thể được thực hiện trên mẫu mô mới hoặc trong một số trường hợp bằng xét nghiệm DNA khối u lưu hành trong máu.
Nếu phát hiện được một thay đổi mới có liên quan đến kháng thuốc và có thuốc hoặc chiến lược điều trị phù hợp, kết quả này có thể giúp bác sĩ lựa chọn bước điều trị tiếp theo.
Tuy nhiên, nếu xét nghiệm máu không phát hiện được thay đổi, điều đó không phải lúc nào cũng loại trừ hoàn toàn khả năng tồn tại cơ chế kháng thuốc trong khối u. Khi cần thiết, bác sĩ có thể cân nhắc thêm xét nghiệm mô hoặc phương pháp khác.
Có phải cứ bệnh tiến triển là thuốc đích đã "hết tác dụng hoàn toàn"?
Không nhất thiết.
Đây là cách hiểu quá đơn giản.
Có trường hợp chỉ một ổ bệnh tiến triển trong khi những vị trí khác vẫn được kiểm soát rất tốt. Có trường hợp bệnh tiến triển chậm và chưa gây ảnh hưởng đáng kể đến người bệnh. Cũng có trường hợp bệnh tiến triển rõ ràng ở nhiều cơ quan, cho thấy thuốc không còn kiểm soát được bệnh một cách đầy đủ.
Mỗi tình huống có thể dẫn đến một quyết định khác nhau.
Bác sĩ có thể tiếp tục thuốc đích, phối hợp điều trị tại chỗ, đổi sang thuốc khác hoặc chuyển sang một chiến lược điều trị toàn thân khác tùy vào cơ chế tiến triển và tình trạng cụ thể.
Vì vậy, không nên tự ngừng thuốc ngay khi thấy một kết quả xét nghiệm hoặc hình ảnh có thay đổi.
Vì sao thuốc đích có thể vẫn được tiếp tục dù bệnh đã tiến triển ở một vị trí?
Trong một số trường hợp được lựa chọn, thuốc vẫn có thể đang kiểm soát phần lớn tế bào ung thư.
Ví dụ, một người bệnh có nhiều tổn thương đang ổn định nhưng chỉ xuất hiện một ổ tiến triển khu trú. Nếu tình trạng toàn thân vẫn tốt và thuốc vẫn đang mang lại lợi ích ở những vị trí khác, bác sĩ có thể cân nhắc xử trí ổ tiến triển bằng phương pháp tại chỗ trong khi tiếp tục thuốc đích.
Cách tiếp cận này nhằm tận dụng phần lợi ích còn lại của thuốc thay vì thay đổi toàn bộ điều trị chỉ vì một vị trí bệnh bắt đầu phát triển.
Tuy nhiên, đây không phải chiến lược áp dụng cho tất cả mọi người. Quyết định phụ thuộc vào số lượng tổn thương tiến triển, vị trí, tốc độ tiến triển, triệu chứng, tình trạng toàn thân và nhiều yếu tố khác.
Người bệnh có thể nhận biết thuốc mất tác dụng qua triệu chứng không?
Không phải lúc nào cũng nhận biết được.
Một số trường hợp bệnh tiến triển có thể gây ho tăng, khó thở, đau, đau đầu, yếu liệt, sụt cân hoặc những triệu chứng khác tùy vị trí bệnh. Nhưng cũng có người bệnh hoàn toàn không có triệu chứng dù hình ảnh đã cho thấy bệnh tiến triển.
Ngược lại, một triệu chứng mới xuất hiện cũng không nhất thiết có nghĩa là ung thư đã tiến triển. Người bệnh ung thư có thể gặp nhiễm trùng, tác dụng phụ của thuốc, bệnh lý khác hoặc nhiều nguyên nhân đồng thời.
Do đó, không nên chỉ dựa vào cảm giác khỏe hay mệt để đánh giá thuốc còn tác dụng hay không.
Đánh giá thuốc đích cần dựa vào cả triệu chứng và hình ảnh
Để biết bệnh đang được kiểm soát hay tiến triển, bác sĩ thường kết hợp nhiều thông tin.
Triệu chứng và khám lâm sàng giúp đánh giá tình trạng hiện tại của người bệnh. Chẩn đoán hình ảnh giúp đánh giá kích thước và sự xuất hiện của tổn thương. Xét nghiệm máu có thể hỗ trợ đánh giá chức năng cơ quan hoặc những vấn đề liên quan đến điều trị.
Trong một số trường hợp, xét nghiệm phân tử lại giúp tìm cơ chế kháng thuốc.
Tất cả những thông tin này cần được đặt trong diễn biến theo thời gian. Một kết quả riêng lẻ hiếm khi đủ để quyết định thay đổi toàn bộ điều trị.
Có nên đổi thuốc ngay khi thấy khối u lớn lên một chút?
Không nên tự quyết định như vậy.
Kích thước tổn thương có thể thay đổi do nhiều nguyên nhân và việc đánh giá đáp ứng cần tuân theo tiêu chí phù hợp. Bác sĩ sẽ xem xét mức độ thay đổi, sự xuất hiện của tổn thương mới, các vị trí khác trong cơ thể và diễn biến qua nhiều lần kiểm tra.
Trong một số trường hợp, thay đổi nhỏ chưa đủ để kết luận bệnh tiến triển rõ ràng. Trong những trường hợp khác, một tổn thương mới xuất hiện ở vị trí đặc trưng có thể có ý nghĩa hơn nhiều.
Điều quan trọng là người bệnh không nên tự so sánh hai con số trên hai báo cáo CT rồi tự kết luận rằng "thuốc hết tác dụng".
Điều bác cần nhớ
Thuốc đích không có một "hạn sử dụng" cố định trong cơ thể. Thuốc có thể tiếp tục được sử dụng khi bệnh vẫn được kiểm soát và người bệnh dung nạp được, nhưng theo thời gian ung thư có thể phát triển những cơ chế giúp nó thoát khỏi tác động của thuốc.
Thuốc có thể được xem là không còn kiểm soát bệnh đầy đủ khi có bằng chứng tiến triển phù hợp trên chẩn đoán hình ảnh hoặc đánh giá lâm sàng. Tuy nhiên, một tổn thương tiến triển không phải lúc nào cũng đồng nghĩa với việc phải ngừng thuốc ngay, bởi một số trường hợp chỉ tiến triển giới hạn và thuốc vẫn kiểm soát tốt những vị trí bệnh khác.
Khi nghi ngờ kháng thuốc, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm phân tử lại để tìm cơ chế kháng thuốc. Kết quả này đôi khi giúp xác định một thuốc đích khác phù hợp hơn hoặc mở ra một lựa chọn điều trị mới.
Quan trọng nhất, người bệnh cần hiểu rằng "thuốc mất tác dụng" không phải là một sự kiện xảy ra đột ngột, mà thường là kết quả của sự thay đổi sinh học của tế bào ung thư trong quá trình điều trị.
Vì vậy, khi bệnh tiến triển, câu hỏi không chỉ là "Thuốc này còn tác dụng không?", mà nên được đặt thành một chuỗi câu hỏi đầy đủ hơn:
Bệnh có thực sự tiến triển không? Tiến triển ở đâu? Tiến triển nhanh hay chậm? Chỉ một vài vị trí hay nhiều vị trí? Cơ chế kháng thuốc có thể là gì? Có cần xét nghiệm phân tử lại không? Và sau đó, lựa chọn điều trị nào sẽ mang lại lợi ích tốt nhất cho người bệnh?
Đó mới là cách tiếp cận phù hợp với bản chất phức tạp của ung thư và cũng là lý do điều trị thuốc đích cần được theo dõi định kỳ thay vì chỉ đơn giản là "uống thuốc và chờ xem".
Mời bác đọc bài tiếp theo: Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư là gì?
Tài liệu tham khảo
National Cancer Institute (NCI). Targeted Therapy for Cancer.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2026.
European Society for Medical Oncology (ESMO). ESMO Clinical Practice Guidelines for metastatic non-small-cell lung cancer.
American Society of Clinical Oncology (ASCO). Biomarker Testing and Targeted Therapy in Cancer.
Recondo G, Che J, Jang H, et al. Molecular Mechanisms of Acquired Resistance to Targeted Therapies in Cancer. Nature Reviews Clinical Oncology.
Hata AN, Niederst MJ, Archibald HL, et al. Tumor Cells Can Follow Distinct Evolutionary Paths to EGFR-TKI Resistance. Nature Medicine.
Leonetti A, Sharma S, Minari R, Perego P, Giovannini D, Tiseo M. Resistance Mechanisms to Osimertinib in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. British Journal of Cancer.
DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. 12th Edition.
Người biên soạn: BS Phan Hữu Kiệm
Lưu ý: Bài viết nhằm cung cấp kiến thức sức khỏe cho cộng đồng và không thay thế việc khám, chẩn đoán hoặc điều trị của bác sĩ. Việc xác định thuốc đích còn hiệu quả hay đã xuất hiện kháng thuốc cần dựa trên đánh giá tổng thể của bác sĩ điều trị. Người bệnh không nên tự ý ngừng, giảm liều hoặc đổi thuốc khi chưa được hướng dẫn.