Hiểu về xét nghiệm gen – Phát hiện đột biến có phải luôn có thuốc điều trị không?
Khi nhận kết quả xét nghiệm gen, nhiều người bệnh thường chú ý ngay đến phần “mutation” hoặc “gene alteration”. Nếu báo cáo ghi nhận một đột biến, câu hỏi tiếp theo thường là: “Có thuốc đích để điều trị đột biến này không?”
Câu hỏi này hoàn toàn hợp lý, nhưng câu trả lời không phải lúc nào cũng là “có”.
Phát hiện được một đột biến không đồng nghĩa với việc bệnh nhân chắc chắn có thuốc điều trị tương ứng. Một đột biến có thể có nhiều ý nghĩa khác nhau: có thể là một driver mutation thúc đẩy ung thư, có thể là một biến đổi đi kèm nhưng không phải động lực chính của bệnh, có thể chưa rõ ý nghĩa, hoặc đã biết về mặt sinh học nhưng hiện chưa có thuốc được chứng minh hiệu quả trong loại ung thư và tình huống lâm sàng cụ thể.
Vì vậy, khi đọc kết quả xét nghiệm gen, cần đi qua nhiều bước từ phát hiện alteration → xác định ý nghĩa → xác định khả năng điều trị → lựa chọn thuốc phù hợp → xem xét bằng chứng lâm sàng và tình trạng cụ thể của người bệnh.
1. “Có đột biến” nghĩa là gì?
Đầu tiên, cần hiểu rằng từ “đột biến” trong báo cáo xét nghiệm gen chỉ đơn giản cho biết DNA của mẫu được xét nghiệm có một thay đổi so với trình tự tham chiếu.
Thay đổi đó có thể nằm ở nhiều vị trí và có nhiều dạng khác nhau.
Ví dụ:
EGFR L858R
EGFR exon 19 deletion
KRAS G12C
BRAF V600E
MET exon 14 skipping
RET fusion
Mỗi alteration có đặc điểm sinh học khác nhau.
Do đó, không thể chỉ nhìn thấy chữ “mutation” rồi kết luận rằng đã tìm được một mục tiêu điều trị.
2. Để một đột biến trở thành mục tiêu điều trị cần những điều kiện gì?
Thông thường, cần có nhiều yếu tố cùng phù hợp.
Trước hết, alteration phải có bằng chứng cho thấy nó có vai trò trong quá trình phát triển hoặc duy trì ung thư.
Tiếp theo, phải có một thuốc hoặc phương pháp điều trị tác động được vào alteration hoặc con đường tín hiệu liên quan.
Quan trọng hơn, thuốc đó phải có bằng chứng về hiệu quả lâm sàng trong loại ung thư tương ứng.
Ngoài ra, cần xem xét thuốc có được phê duyệt cho tình huống đó hay không, bệnh nhân có phù hợp hay không và lợi ích có vượt qua nguy cơ điều trị hay không.
Vì vậy, mối quan hệ không đơn giản là:
Có mutation → có thuốc.
Mà gần với:
Có alteration có ý nghĩa → có mục tiêu sinh học phù hợp → có thuốc tác động vào mục tiêu → có bằng chứng lâm sàng → bệnh nhân phù hợp với thuốc.
3. Driver mutation có phải luôn có thuốc không?
Không.
Driver mutation là alteration có vai trò thúc đẩy quá trình phát triển của tế bào ung thư, nhưng việc xác định nó là driver không có nghĩa đã có thuốc điều trị.
Có thể có một driver alteration nhưng:
Chưa có thuốc nhắm trúng đích.
Thuốc đang trong quá trình nghiên cứu.
Thuốc có hiệu quả trong một loại ung thư nhưng chưa được chứng minh ở loại ung thư khác.
Thuốc chỉ phù hợp với một subtype hoặc một alteration cụ thể.
Thuốc đã được nghiên cứu nhưng hiệu quả chưa đủ để trở thành lựa chọn điều trị tiêu chuẩn.
Đây là lý do cần phân biệt biological target với actionable target.
4. “Actionable mutation” là gì?
Trong ung thư học, một alteration được gọi là actionable khi thông tin về alteration đó có thể dẫn đến một hành động lâm sàng cụ thể.
Hành động này có thể là:
Sử dụng một thuốc điều trị đích.
Lựa chọn một phương pháp điều trị khác.
Tránh một thuốc có nguy cơ kém hiệu quả.
Tham gia một thử nghiệm lâm sàng.
Thực hiện thêm một xét nghiệm để xác nhận.
Do đó, actionable không nhất thiết đồng nghĩa với “đã có thuốc được bán trên thị trường”.
Một alteration có thể actionable vì nó giúp bệnh nhân đủ điều kiện tham gia một thử nghiệm lâm sàng phù hợp.
5. Có những đột biến đã biết nhưng chưa có thuốc
Đây là tình huống không hiếm.
Một gene có thể được chứng minh có liên quan đến ung thư từ nhiều năm trước, nhưng việc phát triển một thuốc tác động chính xác vào protein hoặc con đường tín hiệu đó có thể rất khó.
Một số protein có cấu trúc khó nhắm trúng đích.
Một số alteration làm thay đổi chức năng của protein theo cách khó can thiệp bằng thuốc.
Một số con đường tín hiệu có nhiều cơ chế bù trừ.
Vì vậy, biết được cơ chế gây ung thư không có nghĩa là lập tức có thuốc để đảo ngược cơ chế đó.
6. Có đột biến nhưng thuốc không hiệu quả thì sao?
Ngay cả khi đã có thuốc nhắm vào một gene, thuốc vẫn có thể không hiệu quả trong một trường hợp cụ thể.
Nguyên nhân có thể là alteration được phát hiện không phải alteration mà thuốc nhắm tới.
Ví dụ, một gene có thể có nhiều loại mutation khác nhau và mỗi loại có đặc điểm sinh học khác nhau.
Thuốc có thể chỉ được phát triển cho một alteration cụ thể.
Vì vậy:
Có mutation ở gene X
không đồng nghĩa:
Có thể dùng bất kỳ thuốc nào tác động vào gene X.
Cần xác định chính xác alteration.
7. Cùng một gene nhưng các đột biến khác nhau có thể điều trị khác nhau
Đây là điểm đặc biệt quan trọng trong ung thư học phân tử.
Ví dụ, KRAS có thể xuất hiện nhiều loại alteration khác nhau.
KRAS G12C là một alteration cụ thể có thuốc nhắm trúng đích trong một số bệnh cảnh.
Nhưng không thể suy luận rằng:
“Có KRAS mutation thì dùng thuốc KRAS G12C.”
Bởi vì KRAS G12C chỉ là một alteration cụ thể.
Một bệnh nhân có KRAS G12D, KRAS G12V hoặc một alteration khác không thể mặc nhiên được điều trị bằng thuốc dành cho KRAS G12C.
Do đó, khi đọc kết quả, cần đọc cả gene và alteration, chứ không chỉ đọc tên gene.
8. Có thuốc nhưng không được chỉ định cho loại ung thư đó
Một thuốc có thể có hiệu quả đối với một alteration trong một loại ung thư nhưng chưa chắc được sử dụng tương tự ở tất cả các loại ung thư.
Ví dụ, một thuốc có thể được chứng minh hiệu quả trong ung thư phổi có một alteration nhất định nhưng bằng chứng trong ung thư đại trực tràng, ung thư tụy hoặc các ung thư khác có thể hoàn toàn khác.
Điều này liên quan đến:
Loại ung thư.
Mô bệnh học.
Alteration cụ thể.
Giai đoạn bệnh.
Dòng điều trị.
Các thử nghiệm lâm sàng đã thực hiện.
Do đó, không nên chỉ nhìn thấy một thuốc trên internet rồi đối chiếu với một gene trong báo cáo NGS và tự kết luận rằng có thể sử dụng.
9. Có thuốc nhưng chưa được chứng minh đủ bằng chứng
Trong quá trình phát triển thuốc ung thư, có thể có những thuốc cho thấy tín hiệu hiệu quả ban đầu.
Tuy nhiên, bằng chứng ban đầu chưa chắc đủ để trở thành điều trị tiêu chuẩn.
Một thuốc có thể mới chỉ được nghiên cứu:
Trong phòng thí nghiệm.
Trên mô hình động vật.
Trong thử nghiệm pha I.
Trong một nhóm bệnh nhân nhỏ.
Trong một thử nghiệm pha II.
Chỉ khi có đủ dữ liệu về hiệu quả và an toàn, thuốc mới có thể được đưa vào thực hành rộng rãi.
Vì vậy, câu “có thuốc nghiên cứu cho mutation này” khác rất nhiều với câu “có thuốc điều trị tiêu chuẩn cho mutation này”.
10. Thử nghiệm lâm sàng có vai trò gì?
Khi chưa có thuốc điều trị tiêu chuẩn cho một alteration, thử nghiệm lâm sàng có thể là một lựa chọn quan trọng.
Đặc biệt với những alteration hiếm hoặc những alteration mới được phát hiện, thử nghiệm lâm sàng có thể giúp bệnh nhân tiếp cận các thuốc đang được nghiên cứu.
Tuy nhiên, tham gia thử nghiệm lâm sàng không có nghĩa chắc chắn thuốc sẽ hiệu quả.
Mục tiêu của thử nghiệm là xác định:
Thuốc có hiệu quả hay không.
Hiệu quả ở nhóm bệnh nhân nào.
Liều nào phù hợp.
Tác dụng phụ ra sao.
Lợi ích có vượt qua nguy cơ hay không.
11. VUS có thuốc điều trị không?
Thông thường, không nên dùng VUS làm căn cứ để lựa chọn thuốc điều trị.
VUS là viết tắt của Variant of Uncertain Significance, tức biến thể chưa xác định được ý nghĩa.
Một VUS có thể được phát hiện rất rõ về mặt kỹ thuật nhưng chưa có đủ bằng chứng để biết nó có gây ảnh hưởng đến chức năng gene hay không.
Do đó, nếu báo cáo ghi:
Gene X – VUS
thì không nên hiểu rằng:
“Đã phát hiện mutation của gene X nên phải tìm thuốc cho gene X.”
Trong đa số trường hợp, VUS không phải là cơ sở để lựa chọn điều trị đích.
12. Passenger mutation có thuốc điều trị không?
Thông thường, không.
Passenger mutation là alteration không đóng vai trò động lực chính của quá trình phát triển ung thư.
Do đó, dù có thể phát hiện chúng bằng NGS, chúng không nhất thiết tạo ra một mục tiêu điều trị.
Đây là lý do xét nghiệm NGS có thể cho ra một danh sách dài các alteration nhưng chỉ một hoặc vài alteration có ý nghĩa thực sự đối với lựa chọn điều trị.
13. Có mutation nhưng thuốc đã kháng thì sao?
Đây là một tình huống khác.
Một bệnh nhân có thể có driver alteration và đã từng đáp ứng với thuốc đích, nhưng sau một thời gian bệnh tiến triển.
Khi đó, khối u có thể xuất hiện các alteration mới gây kháng thuốc.
Ví dụ, một alteration thứ phát có thể làm thay đổi cấu trúc của protein đích khiến thuốc không còn gắn hiệu quả như trước.
Hoặc tế bào ung thư có thể kích hoạt một con đường tín hiệu thay thế.
Trong tình huống này, việc xét nghiệm gen lại có thể giúp tìm kiếm cơ chế kháng thuốc.
Do đó, “có mutation” và “mutation còn nhạy với thuốc hay không” là hai câu hỏi khác nhau.
14. Có mutation nhưng thuốc không còn phù hợp vì bệnh đã thay đổi
Ung thư có khả năng tiến hóa.
Sau một thời gian điều trị, thành phần các clone trong khối u có thể thay đổi.
Một alteration từng chiếm ưu thế có thể giảm xuống.
Một clone khác có thể trở nên chiếm ưu thế.
Do đó, kết quả xét nghiệm tại thời điểm ban đầu không phải lúc nào cũng phản ánh hoàn toàn đặc điểm phân tử của bệnh tại thời điểm tiến triển.
Trong một số trường hợp, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm lại mô hoặc liquid biopsy để tìm alteration mới.
15. Có phải phát hiện mutation là chắc chắn mutation đó thuộc tế bào ung thư?
Không phải lúc nào cũng vậy.
Đặc biệt khi xét nghiệm trên mẫu máu, một số biến thể có thể xuất phát từ tế bào máu thay vì khối u.
Một trong những hiện tượng cần lưu ý là clonal hematopoiesis, trong đó một số tế bào tạo máu mang alteration soma.
Điều này có thể khiến xét nghiệm DNA trong máu phát hiện một số mutation không thực sự đại diện cho khối u.
Vì vậy, kết quả xét nghiệm cần được diễn giải dựa trên:
Loại mẫu.
VAF.
Đặc điểm alteration.
Bối cảnh lâm sàng.
Các xét nghiệm khác nếu cần.
16. Có mutation nhưng không phải mutation gây ung thư
Một biến thể có thể được phát hiện nhưng không có bằng chứng cho thấy nó thúc đẩy ung thư.
Báo cáo có thể phân loại biến thể theo nhiều mức độ ý nghĩa khác nhau.
Chẳng hạn:
Pathogenic.
Likely pathogenic.
Oncogenic.
Likely oncogenic.
VUS.
Likely benign.
Benign.
Tên gọi và hệ thống phân loại có thể khác nhau giữa các phòng xét nghiệm.
Điều quan trọng là không nên coi mọi biến thể được phát hiện đều là “đột biến gây ung thư”.
17. Có mutation nhưng thuốc chỉ dùng trong một số trường hợp
Ngay cả khi có thuốc đích, việc sử dụng thuốc còn phụ thuộc vào chỉ định.
Một thuốc có thể được chỉ định:
Sau một hoặc nhiều dòng điều trị trước đó.
Chỉ ở bệnh nhân có giai đoạn bệnh nhất định.
Chỉ khi có alteration cụ thể.
Chỉ khi đã thất bại một phương pháp điều trị khác.
Chỉ trong một nhóm bệnh nhân có đặc điểm phân tử nhất định.
Vì vậy, câu hỏi:
“Có thuốc cho mutation này không?”
nên được đặt đầy đủ hơn:
“Có thuốc nào có bằng chứng hiệu quả cho alteration này trong loại ung thư của tôi, ở giai đoạn và dòng điều trị hiện tại không?”
Đây mới là câu hỏi có ý nghĩa lâm sàng.
18. Có thuốc nhưng không phải lúc nào cũng nên dùng
Một thuốc có mục tiêu phù hợp vẫn có thể không phải lựa chọn tốt nhất cho một bệnh nhân cụ thể.
Bác sĩ còn phải cân nhắc:
Tình trạng toàn thân.
Chức năng gan.
Chức năng thận.
Các bệnh lý đi kèm.
Thuốc đang sử dụng.
Nguy cơ tác dụng phụ.
Mức độ lan tràn của bệnh.
Tốc độ tiến triển.
Các lựa chọn điều trị khác.
Vì vậy, xét nghiệm gen giúp định hướng điều trị, nhưng không tự động quyết định toàn bộ quá trình điều trị.
19. Mutation có thể giúp chọn thuốc miễn dịch không?
Có thể, nhưng theo cách khác với thuốc đích.
Một số đặc điểm phân tử như:
MSI-H/dMMR
hoặc:
TMB cao
có thể cung cấp thông tin liên quan đến khả năng đáp ứng với một số liệu pháp miễn dịch trong những bệnh cảnh phù hợp.
Nhưng đây không phải là trường hợp:
“Có mutation → có thuốc đích.”
Mối quan hệ ở đây phức tạp hơn và cần kết hợp với loại ung thư, PD-L1, tình trạng bệnh và các yếu tố khác.
20. Nếu không có thuốc đích thì xét nghiệm gen có vô ích không?
Không.
Đây là một hiểu lầm khác cần tránh.
Ngay cả khi chưa tìm được thuốc đích, xét nghiệm gen vẫn có thể cung cấp nhiều thông tin.
Nó có thể:
Giúp phân loại đặc điểm phân tử của khối u.
Giúp loại trừ hoặc xác định một số driver alteration.
Gợi ý cơ chế kháng thuốc.
Gợi ý khả năng tham gia thử nghiệm lâm sàng.
Cung cấp thông tin tiên lượng trong một số bệnh cảnh.
Giúp bác sĩ lựa chọn xét nghiệm bổ sung.
Đặc biệt, trong những ung thư có nhiều lựa chọn điều trị dựa trên sinh học phân tử, việc không phát hiện được một alteration có thể điều trị cũng là một thông tin quan trọng.
21. “Không phát hiện đột biến” có nghĩa là không còn lựa chọn điều trị?
Không.
Một xét nghiệm gen âm tính chỉ có nghĩa là không phát hiện được các alteration mà xét nghiệm đó có khả năng tìm kiếm trong mẫu được xét nghiệm.
Điều này không có nghĩa:
Không có bất kỳ alteration nào trong khối u.
Cũng không có nghĩa:
Không còn phương pháp điều trị.
Có thể bệnh nhân vẫn phù hợp với:
Hóa trị.
Miễn dịch trị liệu.
Xạ trị.
Phẫu thuật.
Điều trị phối hợp.
hoặc các phương pháp khác tùy bệnh cảnh.
Ngoài ra, một xét nghiệm có thể âm tính vì alteration nằm ngoài phạm vi panel hoặc do mẫu không đủ chất lượng.
22. Một mutation có thể có thuốc ở bệnh này nhưng không có thuốc ở bệnh khác
Đây là một trong những vấn đề khó nhất khi diễn giải kết quả NGS.
Cùng một alteration có thể được nghiên cứu trong nhiều loại ung thư nhưng hiệu quả không giống nhau.
Nguyên nhân là cùng một gene có thể nằm trong những bối cảnh sinh học khác nhau.
Ví dụ, một alteration có thể là driver quan trọng trong một loại ung thư nhưng chỉ là alteration phụ trong một loại ung thư khác.
Do đó, thuốc đích không chỉ được lựa chọn dựa trên gene mà còn dựa trên loại ung thư và bối cảnh lâm sàng.
23. Vì sao báo cáo NGS thường có phần “therapeutic implications”?
Nhiều báo cáo NGS hiện nay có thể chia kết quả thành những nhóm như:
Therapeutic implications.
Diagnostic implications.
Prognostic implications.
Clinical trials.
Variants of uncertain significance.
Phần “therapeutic implications” thường giúp bác sĩ nhận biết alteration nào có thể liên quan đến lựa chọn điều trị.
Tuy nhiên, cần đọc kỹ mức độ bằng chứng.
Một alteration có thể được xếp vào nhóm “potentially actionable” nhưng mức độ bằng chứng chưa chắc tương đương với một alteration đã có thuốc được phê duyệt và trở thành điều trị tiêu chuẩn.
24. Bằng chứng điều trị có thể được chia thành nhiều mức
Có thể hình dung đơn giản thành một thang:
Mức cao: Có thuốc được phê duyệt và có bằng chứng mạnh cho đúng alteration và đúng loại ung thư.
Mức trung gian: Có bằng chứng lâm sàng nhưng chỉ định có thể khác với bệnh cảnh hiện tại hoặc dữ liệu còn hạn chế.
Mức thấp: Có dữ liệu tiền lâm sàng hoặc nghiên cứu ban đầu.
Mức chưa rõ: Chưa có đủ bằng chứng để xác định alteration có thể điều trị.
Thực tế, các hệ thống phân loại bằng chứng của từng tổ chức có thể khác nhau.
Vì vậy, khi đọc báo cáo, cần xem mức độ bằng chứng thay vì chỉ nhìn thấy tên một loại thuốc.
25. Vì sao không nên tự tìm thuốc dựa trên gene?
Internet có rất nhiều thông tin về thuốc điều trị đích.
Nếu tìm kiếm:
“EGFR drug”
“KRAS drug”
“BRAF inhibitor”
người bệnh có thể thấy rất nhiều loại thuốc.
Nhưng điều đó không có nghĩa thuốc nào cũng phù hợp.
Có thể khác nhau về:
Alteration cụ thể.
Loại ung thư.
Giai đoạn.
Dòng điều trị.
Tình trạng kháng thuốc.
Chỉ định được phê duyệt.
Bằng chứng lâm sàng.
Tình trạng người bệnh.
Do đó, việc đọc một danh sách thuốc trên mạng rồi tự lựa chọn thuốc là không an toàn.
26. Một ví dụ để hiểu đúng
Giả sử kết quả NGS của một bệnh nhân ung thư phổi ghi:
EGFR L858R
TP53 mutation
PIK3CA mutation
VUS ở một gene khác.
Không nên đọc kết quả thành:
“Có bốn đột biến nên có bốn thuốc.”
Cách đọc phù hợp hơn là:
EGFR L858R có thể là driver alteration có ý nghĩa điều trị và cần được xem xét trong lựa chọn điều trị đích.
TP53 có thể là alteration đồng thời, nhưng không đồng nghĩa có một thuốc điều trị TP53 tương ứng.
PIK3CA cần được đánh giá loại alteration cụ thể và bằng chứng lâm sàng; việc phát hiện mutation không tự động có nghĩa có thể dùng thuốc nhắm PIK3CA.
VUS thường chưa đủ bằng chứng để dùng làm căn cứ lựa chọn thuốc.
Như vậy, một báo cáo có nhiều mutation nhưng có thể chỉ có một alteration thực sự làm thay đổi quyết định điều trị.
27. Một ví dụ khác: cùng là KRAS nhưng không phải mutation nào cũng giống nhau
Giả sử hai bệnh nhân đều được báo cáo:
KRAS mutation
Nhưng bệnh nhân A có:
KRAS G12C
trong khi bệnh nhân B có:
KRAS G12D.
Không thể kết luận hai bệnh nhân sẽ sử dụng cùng một thuốc.
Lý do là thuốc nhắm KRAS được phát triển cho một số alteration cụ thể.
Do đó, tên gene chỉ là điểm bắt đầu.
Điều cần biết là:
Gene + alteration + loại ung thư + giai đoạn + dòng điều trị + bằng chứng thuốc.
28. Một ví dụ về alteration có ý nghĩa nhưng không phải thuốc đích
Một số alteration có thể giúp xác định bệnh nhân phù hợp với một chiến lược điều trị nhưng không phải theo kiểu “thuốc nhắm trực tiếp vào mutation”.
Ví dụ, MSI-H/dMMR có thể giúp nhận diện nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch trong những bệnh cảnh phù hợp.
Như vậy, xét nghiệm phân tử có thể giúp lựa chọn điều trị ngay cả khi không có một viên thuốc gắn trực tiếp vào protein do gene đó tạo ra.
29. Có thể dùng nhiều thuốc cùng lúc để “đánh” nhiều mutation không?
Không nên hiểu như vậy.
Nếu báo cáo phát hiện nhiều alteration, không có nghĩa cần phối hợp nhiều thuốc để nhắm từng alteration.
Việc phối hợp thuốc chỉ được thực hiện khi có cơ sở khoa học và bằng chứng lâm sàng phù hợp.
Sử dụng nhiều thuốc đích một cách không có căn cứ có thể:
Tăng độc tính.
Tăng tương tác thuốc.
Không làm tăng hiệu quả điều trị.
Làm mất cơ hội sử dụng phương pháp điều trị đã được chứng minh.
Do đó, mục tiêu không phải là “đánh càng nhiều mutation càng tốt”, mà là chọn đúng mục tiêu có ý nghĩa nhất trong bệnh cảnh cụ thể.
30. Khi nào một mutation thực sự làm thay đổi điều trị?
Một alteration thường có giá trị điều trị cao khi có đủ các yếu tố:
Được xác định đáng tin cậy.
Có ý nghĩa sinh học rõ ràng.
Có bằng chứng là driver hoặc biomarker điều trị.
Có thuốc hoặc phương pháp điều trị tương ứng.
Có bằng chứng lâm sàng phù hợp.
Phù hợp với loại ung thư và giai đoạn bệnh.
Bệnh nhân phù hợp với điều trị đó.
Khi các yếu tố này hội tụ, kết quả xét nghiệm gen có thể thực sự làm thay đổi chiến lược điều trị.
31. Khi đọc báo cáo xét nghiệm gen, nên nhìn phần nào trước?
Bác có thể đọc theo thứ tự:
1. Loại mẫu được xét nghiệm.
2. Gene và alteration cụ thể.
3. Phân loại ý nghĩa của alteration.
4. VAF hoặc các chỉ số liên quan nếu được báo cáo.
5. Clinical significance.
6. Therapeutic implications.
7. Mức độ bằng chứng.
8. Các thử nghiệm lâm sàng nếu có.
9. VUS và các alteration chưa rõ ý nghĩa.
Cách đọc này giúp tránh việc nhìn thấy một gene rồi lập tức tìm kiếm tên thuốc.
32. Những câu hỏi nên hỏi bác sĩ sau khi nhận kết quả NGS
Thay vì hỏi:
“Tôi có mutation gì?”
bác có thể hỏi:
“Trong các alteration này, cái nào có ý nghĩa điều trị?”
“Alteration nào là driver?”
“Có thuốc đích nào đã được chứng minh hiệu quả cho đúng alteration này không?”
“Thuốc đó có phù hợp với loại ung thư và giai đoạn bệnh của tôi không?”
“Đây là điều trị tiêu chuẩn hay chỉ là thuốc đang nghiên cứu?”
“Có cơ chế kháng thuốc nào cần lưu ý không?”
“Có cần làm thêm xét nghiệm để xác nhận alteration này không?”
“Có thử nghiệm lâm sàng nào phù hợp không?”
Những câu hỏi này giúp biến một báo cáo xét nghiệm rất dài thành những thông tin thực sự có ích cho quyết định điều trị.
33. Một nguyên tắc rất quan trọng: xét nghiệm gen không phải là danh sách thuốc
Có thể hình dung xét nghiệm gen như một bản đồ phân tử của khối u.
Bản đồ cho biết tế bào ung thư đang có những thay đổi nào.
Nhưng từ bản đồ đó đến quyết định điều trị vẫn cần nhiều bước.
Mutation cho biết có thay đổi.
Driver cho biết alteration có vai trò thúc đẩy ung thư.
Actionable cho biết alteration có thể dẫn đến một hành động lâm sàng.
Targeted therapy là một trong những phương pháp có thể được lựa chọn nếu có mục tiêu và bằng chứng phù hợp.
Đây là những khái niệm liên quan nhưng không đồng nghĩa với nhau.
Kết luận
Phát hiện được một đột biến không có nghĩa là luôn có thuốc điều trị tương ứng. Đây là một trong những nguyên tắc quan trọng nhất khi đọc kết quả xét nghiệm gen trong ung thư.
Một alteration có thể là driver mutation nhưng chưa có thuốc. Một alteration khác có thể có thuốc nhưng chỉ được chứng minh hiệu quả trong một loại ung thư hoặc một tình huống cụ thể. Có alteration chỉ có dữ liệu nghiên cứu ban đầu. Có alteration là VUS và chưa đủ bằng chứng để sử dụng trong lựa chọn điều trị. Cũng có những mutation chỉ là passenger và không tạo ra mục tiêu điều trị.
Ngay cả khi đã có thuốc nhắm vào một gene, vẫn cần xác định alteration cụ thể. Cùng một gene có thể có nhiều loại mutation với ý nghĩa và khả năng đáp ứng thuốc hoàn toàn khác nhau. Vì vậy, không thể chỉ dựa vào tên gene để lựa chọn thuốc.
Một cách hiểu đơn giản là:
Có mutation ≠ có thuốc.
Có driver mutation ≠ chắc chắn có thuốc.
Có thuốc nhắm gene ≠ thuốc phù hợp với mọi alteration của gene đó.
Có thuốc cho alteration ≠ thuốc chắc chắn phù hợp với loại ung thư đó.
Có thuốc phù hợp ≠ bệnh nhân chắc chắn nên dùng thuốc đó.
Quyết định điều trị cuối cùng cần dựa trên sự kết hợp giữa giải phẫu bệnh, giai đoạn bệnh, đặc điểm phân tử, loại alteration, mức độ bằng chứng, tình trạng toàn thân và các lựa chọn điều trị hiện có.
Vì vậy, khi nhận một báo cáo NGS, điều quan trọng nhất không phải là tìm xem “có bao nhiêu đột biến”, cũng không phải lập danh sách tất cả các thuốc có liên quan đến những gene đó. Điều quan trọng hơn là xác định:
“Có alteration nào thực sự có thể thay đổi cách điều trị bệnh của tôi hay không?”
Đó mới là giá trị cốt lõi của xét nghiệm gen trong ung thư.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm gen – Không phát hiện đột biến có nghĩa là không còn lựa chọn điều trị không?
Tài liệu tham khảo
Li MM, Datto M, Duncavage EJ, et al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. The Journal of Molecular Diagnostics. 2017.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the Use of Next-Generation Sequencing for Patients with Metastatic Cancers: A Report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology. 2020.
Jennings LJ, Arcila ME, Corless C, et al. Guidelines for Validation of Next-Generation Sequencing-Based Oncology Panels: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology and College of American Pathologists. The Journal of Molecular Diagnostics. 2017.
Meric-Bernstam F, Brusco L, Shaw K, et al. Feasibility of Large-Scale Genomic Testing to Facilitate Enrollment Onto Genomically Matched Clinical Trials. Journal of Clinical Oncology. 2015.
Hyman DM, Taylor BS, Baselga J. Implementing Genome-Driven Oncology. Cell. 2017.
Gerlinger M, Rowan AJ, Horswell S, et al. Intratumor Heterogeneity and Branched Evolution Revealed by Multiregion Sequencing. New England Journal of Medicine. 2012.
McGranahan N, Swanton C. Clonal Heterogeneity and Tumor Evolution: Past, Present, and the Future. Cell. 2017.
Rolfo C, Mack PC, Scagliotti GV, et al. Liquid Biopsy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Statement Paper from the International Association for the Study of Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2018.
Pascual J, Turner NC. Targeting the DNA Damage Response for Cancer Therapy. New England Journal of Medicine. 2019.