Hiểu về giải phẫu bệnh – Vì sao giải phẫu bệnh có vai trò quan trọng trong chẩn đoán ung thư?
Khi chụp CT, MRI, PET/CT hoặc siêu âm phát hiện một khối bất thường, điều đầu tiên người bệnh thường nghĩ đến là: “Có phải tôi bị ung thư không?”
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh có thể cung cấp rất nhiều thông tin. Bác sĩ có thể nhìn thấy một khối u, đánh giá kích thước, vị trí, hình dạng, hạch lympho hoặc những tổn thương nghi ngờ ở cơ quan khác. Nhưng hình ảnh vẫn chủ yếu cho biết tổn thương trông như thế nào, chứ không phải lúc nào cũng xác định được bản chất tế bào của tổn thương.
Đó là lý do giải phẫu bệnh có vai trò đặc biệt quan trọng.
Thông qua việc phân tích mô hoặc tế bào được lấy từ người bệnh, bác sĩ giải phẫu bệnh có thể xác định liệu tổn thương có phải là ung thư hay không, thuộc loại mô học nào và có những đặc điểm gì. Những thông tin này sau đó được kết hợp với lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm sinh học phân tử và các dữ liệu khác để xây dựng chẩn đoán hoàn chỉnh.
Có thể hiểu đơn giản rằng: chẩn đoán hình ảnh giúp bác sĩ nhìn thấy “nơi có vấn đề”, còn giải phẫu bệnh giúp xác định “vấn đề đó thực sự là gì”.
1. Vì sao chỉ nhìn hình ảnh chưa đủ để chẩn đoán nhiều loại ung thư?
Một khối bất thường trên CT hoặc MRI có thể có nhiều nguyên nhân.
Ví dụ, một nốt phổi có thể là tổn thương viêm, lao, nấm, sẹo cũ, u lành tính hoặc ung thư. Một khối ở gan có thể là tổn thương lành tính, ung thư gan nguyên phát hoặc di căn từ một cơ quan khác. Một hạch lympho to có thể do nhiễm trùng, bệnh viêm, bệnh lymphoproliferative hoặc di căn ung thư.
Các đặc điểm trên hình ảnh có thể giúp bác sĩ ước tính khả năng của từng nguyên nhân, nhưng trong nhiều trường hợp không thể xác định chắc chắn bản chất tế bào chỉ bằng hình ảnh.
Ngay cả khi hình ảnh rất điển hình cho ung thư, bác sĩ vẫn cần cân nhắc xem có cần lấy bệnh phẩm để xác nhận mô bệnh học hay không.
Điều này rất quan trọng vì “hình ảnh nghi ngờ ung thư” không đồng nghĩa với “đã xác định ung thư”.
2. Giải phẫu bệnh cung cấp thông tin mà CT, MRI hay PET/CT không cung cấp được
CT và MRI chủ yếu cung cấp thông tin về cấu trúc giải phẫu.
PET/CT có thể bổ sung thông tin về hoạt động chuyển hóa hoặc một đặc tính sinh học của mô.
Trong khi đó, giải phẫu bệnh cho phép bác sĩ quan sát trực tiếp tế bào và cấu trúc mô của mẫu bệnh phẩm.
Ví dụ, nếu một khối u ở phổi được sinh thiết, bác sĩ giải phẫu bệnh có thể xác định đó là ung thư biểu mô hay một loại tổn thương khác. Nếu là ung thư biểu mô, hình thái học có thể giúp phân biệt những hướng như adenocarcinoma, squamous cell carcinoma hoặc neuroendocrine carcinoma trong những trường hợp phù hợp.
Đây là một thông tin hoàn toàn khác với việc CT cho biết khối u có kích thước 4 cm hay PET/CT cho biết tổn thương tăng hấp thu FDG.
Ba phương pháp đang trả lời những câu hỏi khác nhau.
3. Giải phẫu bệnh giúp xác định “có phải ung thư hay không”
Đây là vai trò cơ bản nhưng rất quan trọng.
Khi bác sĩ nghi ngờ ung thư, mẫu mô hoặc tế bào có thể được lấy bằng sinh thiết, nội soi, chọc hút kim hoặc phẫu thuật tùy từng vị trí.
Sau khi xử lý và nhuộm mô, bác sĩ giải phẫu bệnh quan sát dưới kính hiển vi để đánh giá hình thái tế bào và cấu trúc mô.
Nếu có các đặc điểm phù hợp với ác tính, bác sĩ có thể đưa ra chẩn đoán mô bệnh học về ung thư.
Tuy nhiên, cũng cần hiểu rằng không phải mọi trường hợp đều có thể kết luận chỉ bằng một lần sinh thiết.
Nếu mẫu bệnh phẩm quá nhỏ, bị tổn thương, không lấy đúng vùng cần thiết hoặc chứa quá ít mô u, báo cáo có thể ghi nhận rằng bệnh phẩm không đủ để chẩn đoán hoặc cần làm thêm xét nghiệm.
Điều này không có nghĩa bác sĩ “không biết bệnh gì”, mà có thể đơn giản là mẫu bệnh phẩm hiện tại chưa cung cấp đủ thông tin để đưa ra kết luận chắc chắn.
4. Giải phẫu bệnh còn cho biết ung thư thuộc loại nào
Sau khi xác định có tế bào ác tính, câu hỏi tiếp theo là:
“Đây là loại ung thư gì?”
Đây là vấn đề rất quan trọng vì các loại ung thư khác nhau có đặc điểm sinh học và phương pháp điều trị khác nhau.
Ví dụ, trong ung thư phổi, việc phân biệt adenocarcinoma, squamous cell carcinoma và neuroendocrine carcinoma có ý nghĩa thực tế đối với quá trình chẩn đoán và lựa chọn các xét nghiệm tiếp theo.
Trong các cơ quan khác cũng tương tự. Ung thư biểu mô, sarcoma, lymphoma và melanoma là những nhóm bệnh có nguồn gốc và đặc điểm sinh học khác nhau.
Vì vậy, một kết quả chỉ ghi “malignant tumor” hoặc “ung thư” có thể chưa phải là toàn bộ thông tin mà bác sĩ điều trị cần.
Bác sĩ có thể cần biết sâu hơn:
Ung thư thuộc nhóm nào?
Có biệt hóa theo hướng nào?
Có đặc điểm mô học đặc biệt nào không?
Có cần hóa mô miễn dịch để xác định nguồn gốc không?
Có cần xét nghiệm phân tử để lựa chọn điều trị không?
Đây chính là lý do báo cáo giải phẫu bệnh thường có nhiều tầng thông tin.
5. Giải phẫu bệnh giúp xác định nguồn gốc của khối u
Một tình huống khá phức tạp là khi người bệnh phát hiện một khối u hoặc hạch di căn nhưng chưa biết ung thư nguyên phát nằm ở đâu.
Ví dụ, người bệnh được sinh thiết một hạch ở cổ và phát hiện tế bào ác tính.
Kết quả này cho biết hạch có chứa tế bào ung thư, nhưng chưa chắc đã trả lời được:
“Ung thư bắt đầu từ cơ quan nào?”
Tế bào trong hạch có thể là di căn từ phổi, đường tiêu hóa, vú, vùng đầu cổ hoặc một cơ quan khác.
Trong những trường hợp như vậy, bác sĩ giải phẫu bệnh có thể kết hợp hình thái học và hóa mô miễn dịch để tìm hướng nguồn gốc của khối u.
Các dấu ấn như TTF-1, Napsin A, p40, CK7, CK20, CDX2, SATB2, GATA3 và nhiều marker khác có thể được sử dụng tùy từng tình huống.
Nhưng cần đặc biệt lưu ý:
Một marker dương tính đơn độc thường không đủ để kết luận nguồn gốc của khối u.
Bác sĩ phải xem xét cả panel dấu ấn, hình thái mô học, vị trí tổn thương và dữ liệu lâm sàng, hình ảnh học.
6. Vì sao đã sinh thiết vẫn có thể cần làm hóa mô miễn dịch?
Đây là câu hỏi rất thường gặp.
Một số ung thư có hình thái tương đối điển hình và có thể được chẩn đoán bằng nhuộm H&E.
Nhưng có những trường hợp nhiều loại ung thư có hình thái tương tự nhau. Khi đó, chỉ nhìn hình thái có thể chưa đủ.
Hóa mô miễn dịch (immunohistochemistry, IHC) giúp phát hiện các protein đặc hiệu hoặc tương đối đặc hiệu được biểu hiện trong tế bào.
Ví dụ, trong ung thư phổi, các dấu ấn như TTF-1, Napsin A và p40 có thể hỗ trợ phân loại ung thư biểu mô tuyến và biểu mô vảy trong những trường hợp phù hợp.
Trong ung thư vú, ER, PR và HER2 có vai trò quan trọng trong đánh giá đặc điểm sinh học và định hướng điều trị.
Trong lymphoma, cần nhiều marker khác nhau để xác định dòng tế bào và phân nhóm bệnh.
Như vậy, có thể hình dung:
H&E giúp nhìn hình thái.
Hóa mô miễn dịch giúp tìm dấu vết protein đặc trưng của tế bào.
Hai loại thông tin này bổ sung cho nhau.
7. Giải phẫu bệnh giúp đánh giá mức độ xâm lấn của khối u
Ở những bệnh phẩm đủ lớn, đặc biệt là bệnh phẩm phẫu thuật, bác sĩ giải phẫu bệnh có thể đánh giá nhiều đặc điểm quan trọng hơn chỉ riêng loại mô học.
Ví dụ, báo cáo có thể đề cập:
khối u xâm nhập mô xung quanh;
xâm nhập mạch máu;
xâm nhập mạch bạch huyết;
xâm nhập thần kinh;
xâm nhập các cấu trúc lân cận;
tình trạng diện cắt phẫu thuật.
Những thông tin này có thể ảnh hưởng đến đánh giá nguy cơ và giai đoạn bệnh, cũng như việc cân nhắc các phương pháp điều trị tiếp theo.
Ví dụ, xâm nhập mạch máu hoặc mạch bạch huyết không có nghĩa người bệnh chắc chắn đã có di căn xa. Tuy nhiên, đây là một đặc điểm bệnh lý quan trọng mà bác sĩ có thể cần xem xét cùng những thông tin khác.
Tương tự, xâm nhập thần kinh không đồng nghĩa với việc bệnh chắc chắn đã di căn đến não hoặc hệ thần kinh trung ương. Đây là một thuật ngữ mô bệnh học mô tả tế bào u xâm nhập hoặc phát triển quanh cấu trúc thần kinh.
Việc hiểu đúng các thuật ngữ này giúp người bệnh tránh những suy luận quá mức từ một dòng đơn độc trong báo cáo.
8. Giải phẫu bệnh có vai trò trong đánh giá hạch lympho
Trong nhiều loại ung thư, hạch lympho là một thành phần quan trọng của đánh giá giai đoạn.
Khi phẫu thuật lấy các hạch lympho hoặc lấy mẫu hạch để xét nghiệm, bác sĩ giải phẫu bệnh có thể tìm xem có tế bào ung thư trong hạch hay không.
Kết quả có thể cho biết số lượng hạch được khảo sát và số lượng hạch có di căn.
Đây là một trong những thông tin quan trọng để xác định thành phần N trong hệ thống TNM đối với nhiều loại ung thư.
Tuy nhiên, cần phân biệt hai vấn đề:
Hạch to trên CT không đồng nghĩa hạch đã di căn.
Hạch có tế bào ung thư trên giải phẫu bệnh là bằng chứng trực tiếp hơn về di căn hạch.
Đây là một ví dụ điển hình cho thấy vì sao chẩn đoán hình ảnh và giải phẫu bệnh cần được kết hợp với nhau.
9. Giải phẫu bệnh góp phần xác định giai đoạn ung thư như thế nào?
Hệ thống phân giai đoạn TNM sử dụng nhiều thông tin khác nhau.
T liên quan đến đặc điểm và mức độ lan rộng của khối u nguyên phát.
N liên quan đến hạch lympho vùng.
M liên quan đến di căn xa.
Giải phẫu bệnh có thể cung cấp những thông tin rất quan trọng cho pT và pN, đặc biệt sau phẫu thuật.
Ví dụ, bác sĩ có thể xác định chính xác mức độ xâm lấn của khối u vào mô xung quanh hoặc xác định các hạch được lấy ra có chứa tế bào ung thư hay không.
Tuy nhiên, giải phẫu bệnh không phải lúc nào cũng tự xác định toàn bộ giai đoạn.
Để đánh giá M, bác sĩ thường cần kết hợp CT, MRI, PET/CT hoặc những phương pháp hình ảnh khác tùy loại ung thư.
Vì vậy, một người bệnh có thể có kết quả giải phẫu bệnh rất chi tiết nhưng vẫn cần chụp thêm nhiều phương pháp trước khi bác sĩ xác định giai đoạn cuối cùng.
10. Giải phẫu bệnh có ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị không?
Có, và đây là một trong những lý do quan trọng nhất khiến chẩn đoán mô bệnh học phải chính xác.
Các loại ung thư khác nhau có thể đáp ứng với những phương pháp điều trị khác nhau.
Ví dụ, trong ung thư phổi, việc xác định loại mô học có thể ảnh hưởng đến việc lựa chọn phác đồ điều trị và quyết định xét nghiệm biomarker tiếp theo.
Trong ung thư vú, việc xác định ER, PR và HER2 có thể ảnh hưởng trực tiếp đến lựa chọn điều trị nội tiết hoặc điều trị nhắm trúng đích HER2.
Trong lymphoma, việc phân loại chính xác bệnh có thể quyết định phác đồ điều trị.
Vì vậy, giải phẫu bệnh không chỉ có giá trị “đặt tên cho căn bệnh”. Nó cung cấp thông tin nền tảng để các bước điều trị tiếp theo được lựa chọn phù hợp.
11. Giải phẫu bệnh còn liên quan đến xét nghiệm gen như thế nào?
Ngày nay, việc điều trị ung thư ngày càng dựa nhiều hơn vào đặc điểm phân tử của khối u.
Nhưng xét nghiệm gen không thể được diễn giải tách rời khỏi giải phẫu bệnh.
Ví dụ, trong ung thư phổi, sau khi xác định người bệnh có một loại ung thư phù hợp để thực hiện xét nghiệm biomarker phân tử, bác sĩ có thể tiếp tục tìm các biến đổi như EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, MET, RET, NTRK hoặc những biomarker khác tùy bệnh cảnh.
Điều này có nghĩa là quá trình thường đi theo hướng:
Xác định tổn thương → xác định mô bệnh học → xác định nguồn gốc → đánh giá giai đoạn → tìm biomarker phù hợp → lựa chọn điều trị.
Không nên hiểu:
“Có đột biến là chắc chắn có thuốc.”
Cũng không nên hiểu:
“Không phát hiện đột biến là không còn phương pháp điều trị.”
Ý nghĩa của một biến đổi phân tử phụ thuộc vào loại ung thư, loại biến đổi, bằng chứng điều trị và tình trạng cụ thể của người bệnh.
12. Tại sao bác sĩ đôi khi phải dùng một phần bệnh phẩm để làm nhiều xét nghiệm?
Người bệnh đôi khi có thể thắc mắc:
“Sinh thiết được một ít mô, tại sao lại phải làm nhiều xét nghiệm đến vậy?”
Lý do là mẫu bệnh phẩm có giới hạn.
Một phần mô có thể được sử dụng để nhuộm H&E. Một phần khác có thể được sử dụng cho hóa mô miễn dịch. Nếu cần, mô còn lại có thể được dùng cho xét nghiệm phân tử.
Trong một số trường hợp, lượng mô u rất ít nên bác sĩ phải cân nhắc thứ tự xét nghiệm để tránh sử dụng hết bệnh phẩm trước khi hoàn thành các xét nghiệm quan trọng.
Đây là lý do việc lấy đủ bệnh phẩm và bảo quản bệnh phẩm đúng cách có thể rất quan trọng trong chẩn đoán và điều trị ung thư hiện đại.
Đặc biệt với những bệnh ung thư có nhiều lựa chọn xét nghiệm biomarker, bác sĩ có thể phải cân nhắc ngay từ đầu cách sử dụng mô sao cho hiệu quả nhất.
13. Nếu kết quả giải phẫu bệnh không phù hợp với hình ảnh thì sao?
Điều này có thể xảy ra và không nên tự kết luận rằng một trong hai kết quả chắc chắn sai.
Ví dụ, CT cho thấy một khối u rất nghi ngờ ác tính nhưng mẫu sinh thiết chỉ cho thấy mô viêm hoặc mô không đặc hiệu.
Có nhiều khả năng:
Mẫu sinh thiết có thể chưa lấy đúng vùng tổn thương.
Lượng mô u có thể quá ít.
Tổn thương có thể không đồng nhất, trong đó vùng sinh thiết không đại diện cho toàn bộ khối.
Hoặc tổn thương thực sự không phải ung thư.
Trong tình huống như vậy, bác sĩ có thể xem lại hình ảnh, xem lại bệnh phẩm, thực hiện sinh thiết lại hoặc lựa chọn phương pháp lấy mẫu khác nếu cần.
Ngược lại, một mẫu bệnh phẩm xác định ung thư cũng cần được đặt vào bối cảnh hình ảnh học để xem tổn thương đó có phù hợp với vị trí và diễn biến bệnh hay không.
Đây là lý do trong ung thư, sự phối hợp giữa bác sĩ lâm sàng, bác sĩ chẩn đoán hình ảnh và bác sĩ giải phẫu bệnh có ý nghĩa rất lớn.
14. Một ví dụ để dễ hình dung
Giả sử một người bệnh có một khối phổi trên CT.
Hình ảnh cho thấy khối có nhiều đặc điểm nghi ngờ ác tính. Bác sĩ tiến hành sinh thiết.
Kết quả giải phẫu bệnh xác định carcinoma.
Đây là một bước tiến quan trọng, vì hiện tại bác sĩ đã có bằng chứng mô học về ung thư biểu mô. Tuy nhiên, vẫn còn những câu hỏi cần trả lời.
Nếu cần phân loại sâu hơn, bác sĩ giải phẫu bệnh có thể thực hiện hóa mô miễn dịch để xác định hướng biệt hóa, chẳng hạn hỗ trợ phân biệt adenocarcinoma và squamous cell carcinoma.
Sau khi xác định loại ung thư, bác sĩ điều trị tiếp tục đánh giá giai đoạn bằng CT, MRI hoặc PET/CT tùy tình huống.
Nếu bệnh thuộc nhóm cần xét nghiệm biomarker, mẫu mô có thể tiếp tục được sử dụng để xét nghiệm EGFR, ALK, ROS1, KRAS và những biến đổi khác.
Cuối cùng, bác sĩ mới có thể ghép toàn bộ thông tin:
Ung thư gì?
Ở đâu?
Giai đoạn nào?
Có biomarker nào có ý nghĩa điều trị?
Tình trạng toàn thân của người bệnh ra sao?
Từ đó mới lựa chọn chiến lược điều trị.
Đây là lý do không nên nhìn một kết quả riêng lẻ rồi cố gắng tự xác định toàn bộ bệnh.
15. Vậy người bệnh nên hiểu vai trò của giải phẫu bệnh như thế nào?
Có thể hình dung toàn bộ quá trình chẩn đoán ung thư giống như một cuộc điều tra.
Chẩn đoán hình ảnh giúp xác định vị trí và phạm vi của tổn thương.
Giải phẫu bệnh giúp xác định bản chất mô học của tổn thương.
Hóa mô miễn dịch giúp làm rõ hướng biệt hóa hoặc nguồn gốc của tế bào trong những trường hợp cần thiết.
Xét nghiệm phân tử giúp xác định những đặc điểm sinh học có thể ảnh hưởng đến điều trị.
Các phương pháp đánh giá giai đoạn giúp xác định ung thư đã lan rộng đến đâu.
Không có một xét nghiệm duy nhất trả lời được tất cả các câu hỏi trên.
Đó cũng là lý do bác sĩ có thể yêu cầu người bệnh thực hiện khá nhiều xét nghiệm sau khi đã có kết quả sinh thiết. Mỗi xét nghiệm có thể đang trả lời một câu hỏi khác nhau.
Có thể kết luận ung thư chỉ dựa vào giải phẫu bệnh không?
Trong nhiều trường hợp, chẩn đoán mô bệnh học là nền tảng để xác định ung thư, nhưng điều đó không có nghĩa một báo cáo giải phẫu bệnh đơn độc có thể trả lời toàn bộ câu hỏi về bệnh.
Giải phẫu bệnh có thể xác định loại ung thư, nhưng thường cần thêm chẩn đoán hình ảnh để xác định phạm vi bệnh và giai đoạn.
Một số trường hợp cần hóa mô miễn dịch để xác định nguồn gốc.
Một số trường hợp cần xét nghiệm phân tử để tìm biomarker.
Một số trường hợp cần xét nghiệm bổ sung để đánh giá tiên lượng hoặc lựa chọn điều trị.
Vì vậy, “đã có giải phẫu bệnh” không đồng nghĩa với “đã biết tất cả về bệnh”.
Khi nào người bệnh nên trao đổi với bác sĩ?
Sau khi nhận kết quả giải phẫu bệnh, bác nên trao đổi với bác sĩ điều trị về ít nhất bốn vấn đề: chẩn đoán mô bệnh học chính xác là gì, bệnh phẩm có đủ để thực hiện các xét nghiệm cần thiết hay không, có cần hóa mô miễn dịch hoặc xét nghiệm phân tử không, và những thông tin còn thiếu để xác định giai đoạn cũng như lựa chọn điều trị là gì.
Nếu kết quả có những cụm từ như “nghi ngờ”, “không đủ bệnh phẩm”, “cần làm thêm hóa mô miễn dịch”, “chưa xác định được nguồn gốc”, bác không nên tự hiểu đó là một kết luận xấu hơn. Đây có thể chỉ là dấu hiệu cho thấy quá trình chẩn đoán chưa hoàn tất.
Ngược lại, nếu kết quả đã xác định ung thư, cũng không nên chỉ nhìn vào tên loại ung thư rồi tự kết luận tiên lượng. Tiên lượng và điều trị còn phụ thuộc vào giai đoạn, đặc điểm mô học, biomarker, tình trạng toàn thân và nhiều yếu tố khác.
Kết luận
Giải phẫu bệnh có vai trò quan trọng trong chẩn đoán ung thư vì nó cho phép bác sĩ phân tích trực tiếp tế bào và mô của tổn thương, từ đó xác định bản chất mô học của bệnh. Đây là thông tin mà CT, MRI hay PET/CT không thể thay thế hoàn toàn.
Giải phẫu bệnh không chỉ giúp xác định “có phải ung thư hay không”, mà còn có thể cho biết ung thư thuộc loại nào, biệt hóa ra sao, có xâm nhập mô xung quanh hay không, có di căn hạch hay không và nhiều đặc điểm quan trọng khác. Khi cần, hóa mô miễn dịch và xét nghiệm phân tử sẽ tiếp tục bổ sung những thông tin mà hình thái học đơn thuần chưa thể cung cấp.
Điều quan trọng là không nên xem giải phẫu bệnh như một kết quả tách biệt. Trong ung thư hiện đại, chẩn đoán chính xác thường là kết quả của việc ghép nối giải phẫu bệnh với lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và sinh học phân tử.
Mục tiêu của giải phẫu bệnh không chỉ là đặt tên cho căn bệnh, mà là giúp bác sĩ hiểu chính xác khối u là gì để từ đó lựa chọn cách đánh giá và điều trị phù hợp nhất cho từng người bệnh.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về giải phẫu bệnh – Vì sao giải phẫu bệnh được xem là tiêu chuẩn vàng trong nhiều loại ung thư?
Tài liệu tham khảo
WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO Classification of Tumours Series. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2019-2024.
College of American Pathologists. Cancer Protocols. Northfield, IL: College of American Pathologists.
College of American Pathologists. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer. College of American Pathologists.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. National Comprehensive Cancer Network.
Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. Journal of Thoracic Oncology. 2015;10(9):1243-1260.
WHO Classification of Tumours Editorial Board. Thoracic Tumours. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2021.
WHO Classification of Tumours Editorial Board. Breast Tumours. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2019.
WHO Classification of Tumours Editorial Board. Digestive System Tumours. 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2019.
College of American Pathologists. Principles of Analytic Validation of Immunohistochemical Assays. College of American Pathologists.
Cree IA, Deans Z, Ligtenberg MJL, et al. Guidance for laboratories performing molecular pathology for cancer patients. Journal of Clinical Pathology. 2014;67(11):923-931.