Vì sao liệu pháp miễn dịch không có hiệu quả với tất cả người bệnh ung thư?
Liệu pháp miễn dịch đã tạo ra những thay đổi rất lớn trong điều trị ung thư. Có những người bệnh từng mắc ung thư tiến triển hoặc di căn nhưng sau khi điều trị bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch, khối u giảm rõ rệt và bệnh được kiểm soát trong thời gian rất dài. Những kết quả như vậy khiến nhiều người có một kỳ vọng tự nhiên rằng nếu thuốc miễn dịch có thể giúp một số bệnh nhân kiểm soát ung thư lâu dài thì có lẽ chỉ cần tìm đúng loại thuốc là mọi người bệnh đều có thể hưởng lợi.
Thực tế phức tạp hơn nhiều. Không phải tất cả người bệnh ung thư đều đáp ứng với liệu pháp miễn dịch, và ngay cả những người đáp ứng ban đầu cũng có thể phát triển kháng thuốc về sau. Đây là một trong những vấn đề lớn nhất của ung thư học hiện đại. NCI ghi nhận rằng một số người bệnh có đáp ứng rất ấn tượng và kéo dài, trong khi nhiều người khác không đáp ứng ngay từ đầu hoặc cuối cùng phát triển tình trạng kháng điều trị.
Nguyên nhân nằm ở chính bản chất của liệu pháp miễn dịch. Thuốc không trực tiếp tiêu diệt mọi tế bào ung thư theo cùng một cơ chế như một số thuốc gây độc tế bào, mà chủ yếu khôi phục hoặc tăng cường khả năng của hệ miễn dịch trong việc nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư. Muốn quá trình này thành công, rất nhiều bước phải diễn ra liên tiếp, từ việc khối u tạo ra dấu hiệu để hệ miễn dịch nhận biết, tế bào miễn dịch được hoạt hóa, tế bào T tiếp cận được khối u cho đến khi chúng có thể nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư. Chỉ cần một hoặc nhiều mắt xích trong chuỗi này bị cản trở, hiệu quả của thuốc có thể giảm đáng kể.
Miễn dịch không thể hoạt động nếu hệ miễn dịch không nhận diện được khối u
Để thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch phát huy tác dụng, hệ miễn dịch trước hết phải có khả năng nhận biết tế bào ung thư là một mục tiêu bất thường.
Tế bào ung thư thường chứa những thay đổi di truyền tạo ra các protein hoặc mảnh protein bất thường, trong đó có thể hình thành những kháng nguyên mới gọi là neoantigen. Các kháng nguyên này có thể được hệ miễn dịch nhận diện và trở thành mục tiêu để tế bào T tấn công. Quá trình xử lý và trình diện kháng nguyên thông qua hệ thống MHC/HLA là một bước quan trọng trong việc hình thành đáp ứng miễn dịch chống ung thư.
Nếu khối u không tạo ra đủ những tín hiệu mà hệ miễn dịch có thể nhận diện, hoặc hệ thống xử lý và trình diện kháng nguyên bị suy giảm, việc chỉ dùng thuốc để tháo "phanh" miễn dịch sẽ không giải quyết được vấn đề cốt lõi. Có thể hình dung đơn giản rằng thuốc miễn dịch giúp người lính chiến đấu mạnh hơn, nhưng nếu người lính không nhìn thấy mục tiêu thì việc tăng sức chiến đấu cũng không nhất thiết tạo ra hiệu quả.
Đây là một trong những lý do một số khối u vốn đã ít có tính sinh miễn dịch có thể đáp ứng kém với checkpoint inhibitors.
Một số khối u được gọi là "khối u lạnh"
Trong nghiên cứu miễn dịch ung thư, người ta thường sử dụng khái niệm khối u nóng và khối u lạnh để mô tả mức độ tương tác giữa khối u và hệ miễn dịch.
Khối u nóng thường có sự hiện diện rõ hơn của các tế bào miễn dịch, đặc biệt là tế bào T, cùng với các dấu hiệu cho thấy hệ miễn dịch đang nhận biết và tương tác với khối u. Trong những trường hợp này, việc sử dụng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch có thể giúp khôi phục hoạt động của các tế bào T đang bị kìm hãm.
Ngược lại, khối u lạnh có thể có rất ít tế bào T xâm nhập hoặc quá trình hoạt hóa tế bào T chống ung thư diễn ra không hiệu quả. Một số khối u thậm chí được mô tả là immune desert, nghĩa là rất ít hoặc gần như không có tế bào T chống ung thư hiện diện trong môi trường khối u. Một nhóm khác là T-cell excluded tumor, trong đó tế bào T có thể tồn tại ở vùng xung quanh nhưng không thể xâm nhập hiệu quả vào khối u.
Trong cả hai tình huống, việc chỉ chặn PD-1 hoặc PD-L1 có thể chưa đủ, bởi vấn đề không chỉ nằm ở "chiếc phanh" của tế bào T mà còn nằm ở việc có đủ tế bào T chống ung thư hay không và chúng có tiếp cận được khối u hay không.
Tế bào miễn dịch phải đến được khối u
Ngay cả khi hệ miễn dịch đã nhận diện được tế bào ung thư, tế bào T vẫn cần di chuyển đến vị trí khối u và xâm nhập vào mô ung thư.
Đây tưởng như là một bước đơn giản nhưng thực tế chịu ảnh hưởng của rất nhiều yếu tố trong môi trường vi mô của khối u. Một số khối u có cấu trúc mô đệm dày đặc, nhiều xơ hoặc những tín hiệu hóa học khiến tế bào T khó xâm nhập. Một số con đường tín hiệu trong tế bào ung thư cũng có thể làm giảm khả năng thu hút tế bào miễn dịch vào khối u.
Vì vậy, có trường hợp xét nghiệm cho thấy khối u có một số đặc điểm thuận lợi nhưng đáp ứng thực tế vẫn không như mong đợi. Một trong những lý do có thể là tế bào miễn dịch không tiếp cận được mục tiêu đủ tốt.
Điều này cũng giúp giải thích vì sao nghiên cứu miễn dịch hiện nay không chỉ tập trung vào PD-1 hay PD-L1 mà còn tìm cách thay đổi môi trường xung quanh khối u để giúp tế bào miễn dịch xâm nhập và hoạt động hiệu quả hơn.
Khối u có thể tạo ra một môi trường "ức chế miễn dịch"
Khối u không phải là một khối tế bào ung thư đơn thuần. Xung quanh tế bào ung thư còn có mạch máu, nguyên bào sợi, đại thực bào, tế bào miễn dịch, các chất trung gian hóa học và nhiều thành phần khác tạo nên vi môi trường khối u, thường gọi là tumor microenvironment.
Một số thành phần trong môi trường này có thể hỗ trợ hoạt động chống ung thư của hệ miễn dịch, nhưng một số khác lại có tác dụng ngược lại, làm giảm hoạt động của tế bào T. Khối u có thể thu hút các tế bào có tính ức chế miễn dịch như tế bào T điều hòa và myeloid-derived suppressor cells, đồng thời tạo ra các cytokine và chất chuyển hóa có khả năng làm suy giảm chức năng của tế bào miễn dịch.
Điều này tạo nên một tình huống khá đặc biệt: tế bào T có thể đã được kích hoạt nhưng khi bước vào môi trường khối u lại bị "làm yếu" hoặc mất khả năng tiêu diệt tế bào ung thư.
Vì vậy, một thuốc chỉ tác động vào một điểm kiểm soát miễn dịch có thể chưa đủ để vượt qua toàn bộ hệ thống phòng thủ mà khối u đã xây dựng.
PD-L1 không phải là toàn bộ câu chuyện
PD-L1 là một biomarker quan trọng trong lựa chọn liệu pháp miễn dịch ở nhiều loại ung thư, nhưng PD-L1 không phải là bản đồ hoàn chỉnh về khả năng đáp ứng của khối u.
Một người có PD-L1 cao có thể có khả năng đáp ứng tốt hơn trong một số bệnh cảnh, nhưng không có nghĩa rằng thuốc chắc chắn hiệu quả. Ngược lại, một người có PD-L1 thấp hoặc âm tính không phải lúc nào cũng hoàn toàn không có khả năng hưởng lợi, bởi hiệu quả của miễn dịch còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác.
Khả năng đáp ứng có thể chịu ảnh hưởng bởi số lượng và chất lượng kháng nguyên của khối u, khả năng trình diện kháng nguyên, sự hiện diện của tế bào T, môi trường miễn dịch quanh khối u, các con đường tín hiệu bên trong tế bào ung thư và nhiều yếu tố khác. NCI cũng nhấn mạnh rằng hiện nay các biomarker vẫn chưa thể dự đoán hoàn hảo người bệnh nào sẽ hưởng lợi từ liệu pháp miễn dịch.
Do đó, không nên hiểu PD-L1 như một công tắc bật hoặc tắt khả năng điều trị miễn dịch.
TMB cao cũng không đảm bảo chắc chắn đáp ứng
Một yếu tố khác được quan tâm là tumor mutational burden, hay TMB, phản ánh số lượng đột biến trong khối u.
Về mặt sinh học, nhiều đột biến có thể tạo ra nhiều neoantigen hơn, từ đó làm tăng khả năng hệ miễn dịch nhận diện tế bào ung thư. Đây là một trong những lý do TMB được nghiên cứu như một biomarker của đáp ứng miễn dịch.
Tuy nhiên, nhiều đột biến không đồng nghĩa với việc hệ miễn dịch chắc chắn nhận diện được khối u. Đột biến phải tạo ra kháng nguyên phù hợp, kháng nguyên phải được xử lý và trình diện, tế bào T phải được hoạt hóa và phải tiếp cận được khối u. Nếu một mắt xích khác trong quá trình này bị cản trở, lợi thế từ TMB cao có thể không chuyển thành đáp ứng lâm sàng.
Vì vậy, cũng giống như PD-L1, TMB chỉ là một phần của câu chuyện chứ không phải lời tiên đoán tuyệt đối về hiệu quả điều trị.
Khối u có thể che giấu kháng nguyên
Ung thư có khả năng tiến hóa dưới áp lực của hệ miễn dịch.
Nếu hệ miễn dịch tiêu diệt được những tế bào ung thư mang một kháng nguyên nhất định, những tế bào ung thư không mang kháng nguyên đó hoặc có khả năng che giấu kháng nguyên có thể sống sót và tiếp tục phát triển. Qua thời gian, quần thể tế bào ung thư còn lại có thể trở nên ít bị hệ miễn dịch nhận diện hơn.
Đây là một phần của quá trình được gọi là immunoediting, trong đó hệ miễn dịch vừa gây áp lực chọn lọc lên tế bào ung thư vừa tạo điều kiện để những dòng tế bào có khả năng né tránh miễn dịch được giữ lại.
Do đó, ngay cả khi ban đầu có một nhóm tế bào ung thư rất nhạy với miễn dịch, những dòng tế bào khác có thể tồn tại và dần trở thành quần thể chiếm ưu thế.
Tế bào ung thư có thể mất khả năng trình diện kháng nguyên
Một cơ chế kháng miễn dịch khác liên quan đến hệ thống MHC/HLA và các thành phần xử lý, trình diện kháng nguyên.
Để tế bào T nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư, các kháng nguyên của tế bào ung thư phải được trình diện trên bề mặt tế bào thông qua hệ thống thích hợp. Nếu tế bào ung thư mất hoặc thay đổi các thành phần quan trọng của quá trình này, tế bào T có thể khó nhận diện chúng hơn.
Các thay đổi liên quan đến HLA, B2M và những thành phần khác của bộ máy trình diện kháng nguyên đã được ghi nhận trong cơ chế kháng với checkpoint inhibitors.
Đây là một ví dụ cho thấy không phải cứ có tế bào T trong cơ thể là tế bào T chắc chắn nhìn thấy tế bào ung thư.
Tế bào T có thể bị "kiệt sức"
Ngay cả khi tế bào T đã nhận diện được ung thư, chúng vẫn có thể mất dần khả năng hoạt động hiệu quả sau khi tiếp xúc kéo dài với kháng nguyên.
Tình trạng này thường được gọi là T-cell exhaustion, hay kiệt sức tế bào T. Các tế bào T bị kiệt sức có thể biểu hiện nhiều thụ thể ức chế và giảm khả năng tăng sinh, tiết cytokine cũng như tiêu diệt tế bào ung thư.
Thuốc ức chế PD-1 hoặc PD-L1 có thể giúp khôi phục một phần chức năng của một số quần thể tế bào T phù hợp, nhưng không phải mọi tế bào T đều có thể được phục hồi hoàn toàn. Nếu quần thể tế bào T chống ung thư đã suy giảm sâu hoặc thiếu những tế bào T có khả năng đáp ứng, việc chỉ chặn một checkpoint có thể không đủ.
Đây cũng là lý do các nghiên cứu hiện nay đang quan tâm đến nhiều checkpoint khác như LAG-3, TIGIT, TIM-3 và những cơ chế điều hòa miễn dịch khác.
Ung thư có thể dùng nhiều "lớp phòng thủ" cùng lúc
Một điểm quan trọng cần hiểu là tế bào ung thư hiếm khi chỉ sử dụng một cơ chế để né tránh hệ miễn dịch.
Khối u có thể đồng thời giảm trình diện kháng nguyên, hạn chế tế bào T xâm nhập, tạo ra môi trường ức chế miễn dịch, làm tăng các tín hiệu ức chế khác và thay đổi các con đường truyền tín hiệu bên trong tế bào.
Điều này giải thích tại sao việc chặn một checkpoint như PD-1 có thể rất hiệu quả ở một số người nhưng không đủ ở những người khác.
Nói cách khác, PD-1 chỉ là một trong nhiều "chiếc phanh" của hệ miễn dịch, trong khi khối u có thể có nhiều cơ chế phòng thủ khác nhau.
Vì sao có người đáp ứng rất tốt nhưng người khác lại không?
Hai người cùng được chẩn đoán một loại ung thư chưa chắc có một khối u giống hệt nhau.
Ngay trong cùng một loại ung thư, các tế bào trong mỗi khối u có thể mang những đột biến khác nhau, tạo ra những kháng nguyên khác nhau và tương tác với hệ miễn dịch theo những cách khác nhau. Thậm chí trong cùng một khối u, các vùng khác nhau cũng có thể có đặc điểm miễn dịch khác nhau.
NCI lưu ý rằng sự không đồng nhất giữa các tế bào ung thư trong cùng một khối u có thể góp phần khiến một phương pháp điều trị chỉ tiêu diệt được một số quần thể tế bào, trong khi những quần thể khác vốn có đặc điểm kháng thuốc vẫn tồn tại.
Vì vậy, câu hỏi "cùng một loại ung thư, tại sao người này đáp ứng mà người kia không đáp ứng?" không có một câu trả lời duy nhất. Sự khác biệt có thể nằm cả ở khối u lẫn hệ miễn dịch và cơ thể của từng người.
Kháng miễn dịch nguyên phát là gì?
Trong ung thư học, có thể chia tình trạng kháng với liệu pháp miễn dịch thành hai nhóm lớn để dễ hiểu.
Kháng nguyên phát, hay primary resistance, là tình trạng người bệnh không có đáp ứng đáng kể ngay từ đầu dù đã sử dụng thuốc miễn dịch phù hợp.
Nguyên nhân có thể là khối u không có đủ tính sinh miễn dịch, thiếu tế bào T chống ung thư, tế bào T không xâm nhập được vào khối u, hệ thống trình diện kháng nguyên bị suy giảm hoặc môi trường khối u quá ức chế miễn dịch.
Đây là lý do một số người bệnh sau khi bắt đầu miễn dịch không thấy khối u giảm hoặc bệnh tiếp tục tiến triển.
Điều này không có nghĩa rằng thuốc "không hoạt động" theo nghĩa thuốc bị hỏng. Đúng hơn, khối u và hệ miễn dịch của người bệnh không tạo ra được điều kiện cần thiết để cơ chế của thuốc phát huy hiệu quả.
Kháng miễn dịch mắc phải là gì?
Một tình huống khác là người bệnh ban đầu đáp ứng tốt nhưng sau đó bệnh tiến triển trở lại.
Đây được gọi là kháng mắc phải, hay acquired resistance.
Ban đầu, thuốc miễn dịch có thể giúp tế bào T tiêu diệt được phần lớn tế bào ung thư. Tuy nhiên, một số tế bào ung thư vốn có đặc điểm kháng thuốc hoặc phát sinh thêm những thay đổi mới trong quá trình điều trị có thể sống sót. Những tế bào này tiếp tục phát triển và cuối cùng trở thành quần thể chiếm ưu thế.
Các cơ chế được nghiên cứu bao gồm mất hoặc thay đổi neoantigen, thay đổi hệ thống trình diện kháng nguyên, rối loạn tín hiệu interferon và sự gia tăng của những con đường ức chế miễn dịch khác.
Vì vậy, đáp ứng ban đầu không đảm bảo rằng bệnh sẽ được kiểm soát vĩnh viễn.
Vì sao có người đang đáp ứng rồi lại kháng thuốc?
Đây là một ví dụ rất rõ về khả năng tiến hóa của ung thư.
Hãy hình dung một khối u ban đầu gồm nhiều nhóm tế bào ung thư khác nhau. Một nhóm rất nhạy với tế bào T sẽ bị tiêu diệt mạnh khi thuốc miễn dịch được sử dụng. Một nhóm khác có khả năng né tránh miễn dịch tốt hơn thì sống sót.
Sau một thời gian, nhóm tế bào sống sót tiếp tục nhân lên và trở thành thành phần chủ yếu của khối u. Khi đó, mặc dù người bệnh vẫn đang dùng thuốc miễn dịch, hệ miễn dịch không còn kiểm soát được quần thể tế bào ung thư mới này như trước.
Đây là một trong những lý do NCI xem kháng thuốc là một thách thức quan trọng của điều trị ung thư nói chung và miễn dịch nói riêng.
Vì sao phối hợp nhiều phương pháp có thể giúp tăng hiệu quả?
Nếu thất bại chỉ nằm ở một checkpoint, việc phối hợp hai thuốc miễn dịch có thể là một hướng tiếp cận.
Nếu vấn đề nằm ở việc tế bào T khó xâm nhập khối u, có thể cần những chiến lược khác nhằm thay đổi môi trường khối u.
Nếu khối u thiếu khả năng trình diện kháng nguyên, các phương pháp làm tăng giải phóng và trình diện kháng nguyên có thể được nghiên cứu.
Nếu tế bào T bị ức chế bởi môi trường khối u, việc phối hợp với những phương pháp tác động lên các tế bào hoặc tín hiệu ức chế miễn dịch khác có thể trở thành một hướng điều trị.
Đây là lý do các nghiên cứu hiện nay đang thử nghiệm nhiều chiến lược phối hợp checkpoint inhibitors với hóa trị, xạ trị, thuốc nhắm trúng đích, vaccine ung thư, liệu pháp tế bào và những phương pháp điều chỉnh vi môi trường khối u.
Tuy nhiên, phối hợp nhiều phương pháp không đồng nghĩa chắc chắn tốt hơn. Mỗi sự phối hợp đều có thể làm tăng độc tính và chỉ nên được sử dụng khi có bằng chứng lâm sàng phù hợp.
Có phải miễn dịch không hiệu quả nghĩa là người bệnh có "hệ miễn dịch yếu"?
Không nên hiểu đơn giản như vậy.
Khả năng đáp ứng với miễn dịch không chỉ phụ thuộc vào việc hệ miễn dịch "mạnh" hay "yếu".
Một người hoàn toàn khỏe mạnh vẫn có thể có khối u rất giỏi né tránh miễn dịch. Ngược lại, một người có bệnh nền hoặc thể trạng không hoàn hảo vẫn có thể đáp ứng tốt nếu khối u có những đặc điểm thuận lợi cho miễn dịch.
Điều quan trọng là sự tương tác giữa khối u, hệ miễn dịch và môi trường xung quanh, chứ không phải một thước đo đơn giản về "sức đề kháng".
Vì vậy, những quảng cáo hoặc lời khuyên kiểu "tăng cường miễn dịch bằng thực phẩm, thuốc bổ hoặc sản phẩm nào đó để thuốc miễn dịch hiệu quả hơn" cần được nhìn nhận rất thận trọng. Hiện nay chưa có bằng chứng cho thấy chỉ cần làm cho cơ thể "khỏe hơn" theo nghĩa chung là có thể biến một khối u không đáp ứng thành khối u đáp ứng với checkpoint inhibitor.
Có thể dự đoán chính xác ai sẽ đáp ứng miễn dịch không?
Hiện nay chưa thể dự đoán chính xác tuyệt đối.
Đây là một trong những vấn đề lớn của lĩnh vực miễn dịch ung thư. Các biomarker như PD-L1, MSI-H/dMMR và TMB có thể giúp lựa chọn người bệnh trong những bối cảnh nhất định, nhưng mỗi biomarker chỉ phản ánh một phần của mối quan hệ phức tạp giữa khối u và hệ miễn dịch.
Các nhà nghiên cứu đang tiếp tục tìm kiếm những chỉ dấu mới, bao gồm đặc điểm của tế bào T, tình trạng trình diện kháng nguyên, gene của khối u, vi môi trường khối u, sự đa dạng của hệ miễn dịch và nhiều yếu tố khác. NCI cho biết hiện vẫn chưa có khả năng dự đoán hoàn hảo người bệnh nào sẽ hưởng lợi từ immunotherapy.
Điều này cũng giải thích tại sao không thể chỉ nhìn vào một kết quả xét nghiệm rồi khẳng định chắc chắn người bệnh sẽ đáp ứng hoặc không đáp ứng.
Nếu miễn dịch không hiệu quả thì có phải không còn phương pháp điều trị nào?
Không.
Miễn dịch chỉ là một trong nhiều phương pháp điều trị ung thư.
Nếu một người bệnh không đáp ứng với checkpoint inhibitor, bác sĩ vẫn có thể xem xét các lựa chọn khác tùy loại ung thư và đặc điểm phân tử, chẳng hạn hóa trị, thuốc nhắm trúng đích, kháng thể hoặc thuốc liên hợp kháng thể, xạ trị, phẫu thuật trong những tình huống phù hợp, các liệu pháp nội tiết hoặc những phương pháp điều trị khác.
Đặc biệt, khi bệnh tiến triển trong quá trình điều trị, bác sĩ cần xem xét lại toàn bộ tình trạng bệnh thay vì chỉ kết luận rằng "miễn dịch thất bại". Trong một số trường hợp có thể cần đánh giá lại bằng hình ảnh, xét nghiệm mô bệnh học hoặc xét nghiệm phân tử để tìm những thay đổi mới của khối u.
Việc lựa chọn bước tiếp theo phụ thuộc vào loại ung thư, vị trí và mức độ tiến triển, những thuốc đã sử dụng, thời gian đáp ứng, thể trạng và các đặc điểm sinh học của khối u.
Không nên đánh giá miễn dịch chỉ bằng một lần chụp phim
Một điểm khác cũng rất quan trọng là đáp ứng với miễn dịch đôi khi có thể khác với cách người bệnh hình dung về đáp ứng của hóa trị.
Trong một số trường hợp, khối u có thể có những thay đổi hình ảnh phức tạp trong quá trình điều trị do sự xâm nhập của tế bào miễn dịch hoặc những thay đổi viêm quanh khối u. Vì vậy, bác sĩ cần đánh giá hình ảnh theo bối cảnh lâm sàng và tiêu chuẩn đáp ứng phù hợp thay vì chỉ nhìn vào một thay đổi đơn lẻ trên một lần chụp.
Tuy nhiên, điều này cũng không có nghĩa rằng mọi trường hợp bệnh tiến triển trên phim đều phải tiếp tục miễn dịch với hy vọng sau này sẽ tốt lên. Khi có nghi ngờ tiến triển, bác sĩ phải xem xét toàn bộ dữ liệu lâm sàng và hình ảnh để quyết định có tiếp tục điều trị hay thay đổi chiến lược.
Điều bác cần nhớ
Liệu pháp miễn dịch không có hiệu quả với tất cả người bệnh ung thư vì ung thư không phải một căn bệnh đồng nhất và hệ miễn dịch cũng không tương tác với mọi khối u theo cùng một cách.
Để checkpoint inhibitor tạo ra đáp ứng, rất nhiều bước phải diễn ra liên tiếp. Khối u cần tạo ra những tín hiệu có thể được hệ miễn dịch nhận diện, kháng nguyên phải được xử lý và trình diện, tế bào T phải được hoạt hóa, phải đến được khối u và phải còn khả năng tiêu diệt tế bào ung thư. Đồng thời, môi trường xung quanh khối u không được ức chế quá mạnh hoạt động của tế bào miễn dịch. Chỉ cần một hoặc nhiều bước bị cản trở, thuốc có thể không tạo ra hiệu quả mong muốn.
Có thể hình dung hiệu quả của miễn dịch giống như một chuỗi nhiều mắt xích. PD-1 hay PD-L1 chỉ là một trong những mắt xích đó. Việc tháo một chiếc "phanh" sẽ giúp tế bào T hoạt động tốt hơn, nhưng nếu khối u không được nhận diện, tế bào T không đến được khối u, kháng nguyên không được trình diện hoặc môi trường khối u tiếp tục ức chế tế bào T thì chỉ tháo chiếc phanh đó vẫn chưa đủ.
Điều này cũng giải thích vì sao PD-L1 cao không đảm bảo chắc chắn đáp ứng, PD-L1 thấp không phải lúc nào cũng đồng nghĩa không có lợi ích, và không có một xét nghiệm đơn lẻ nào hiện nay có thể dự đoán hoàn hảo hiệu quả của miễn dịch cho mọi người bệnh.
Kháng miễn dịch có thể xảy ra ngay từ đầu, được gọi là kháng nguyên phát, hoặc xuất hiện sau một thời gian bệnh từng đáp ứng, được gọi là kháng mắc phải. Ung thư có thể tiến hóa, thay đổi kháng nguyên, thay đổi khả năng trình diện kháng nguyên, làm suy yếu tín hiệu miễn dịch hoặc xây dựng một môi trường ngày càng bất lợi cho tế bào T.
Vì vậy, nếu một người bệnh không đáp ứng với miễn dịch, điều đó không có nghĩa cơ thể "không có sức đề kháng", cũng không có nghĩa người bệnh đã hết cơ hội điều trị. Điều quan trọng là tìm hiểu vì sao khối u không đáp ứng, xem còn những mục tiêu điều trị nào khác và lựa chọn chiến lược tiếp theo dựa trên đặc điểm cụ thể của người bệnh.
Cuối cùng, điều cần thay đổi không phải là kỳ vọng rằng “miễn dịch có thể chữa được mọi ung thư”, mà là hiểu đúng hơn rằng đây là một phương pháp điều trị rất mạnh nhưng có điều kiện. Thành công của nó phụ thuộc vào sự phù hợp giữa thuốc, khối u và hệ miễn dịch của từng người bệnh. Nghiên cứu hiện nay đang hướng tới việc tìm ra những cách giúp biến những khối u vốn không đáp ứng thành những khối u có thể bị hệ miễn dịch nhận diện và kiểm soát tốt hơn. Đây cũng là một trong những hướng phát triển quan trọng của ung thư học trong những năm tới.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Điều trị nội tiết trong ung thư là gì?
Tài liệu tham khảo
National Cancer Institute. The Story of Immune Checkpoint Inhibitors and Immunotherapy. 2026.
National Cancer Institute. Why Do Cancer Treatments Stop Working? Overcoming Treatment Resistance.
Jhunjhunwala S, Hammer C, Delamarre L. Antigen presentation in cancer: insights into tumour immunogenicity and immune evasion. Nature Reviews Cancer. 2021;21:298-312.
Yang K, Halima A, Chan TA. Antigen presentation in cancer: mechanisms and clinical implications for immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2023;20:604-623.
Jenkins RW, Barbie DA, Flaherty KT. Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors. British Journal of Cancer. 2018;118:9-16.
Huber F, Bassani-Sternberg M. Defects in antigen processing and presentation: mechanisms, immune evasion and implications for cancer vaccine development. Nature Reviews Immunology. 2026;26:23-34.
National Cancer Institute. Biomarker Testing for Cancer Treatment.
Người biên soạn: BS Phan Hữu Kiệm
Lưu ý: Bài viết nhằm cung cấp kiến thức sức khỏe cho cộng đồng và không thay thế việc khám, chẩn đoán hoặc điều trị của bác sĩ. Khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch cần được đánh giá dựa trên loại ung thư, giai đoạn bệnh, mô bệnh học, đặc điểm phân tử, các biomarker phù hợp, tình trạng toàn thân và những điều trị đã sử dụng.