Hiểu về xét nghiệm gen ung thư phổi – ALK là gì?
Sau EGFR, ALK là một trong những bất thường phân tử quan trọng nhất cần biết khi tìm kiếm các yếu tố thúc đẩy ung thư phổi không tế bào nhỏ. Nếu EGFR thường được nhắc đến dưới dạng đột biến (mutation), thì ALK trong ung thư phổi lại đặc biệt quan trọng dưới dạng tái sắp xếp gene (rearrangement), thường tạo ra một gene fusion có khả năng thúc đẩy tế bào ung thư phát triển.
Việc phát hiện ALK rearrangement có ý nghĩa rất lớn vì người bệnh có thể được điều trị bằng các thuốc ức chế ALK (ALK tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKI). Đây là một ví dụ điển hình cho thấy xét nghiệm gene có thể trực tiếp thay đổi lựa chọn điều trị ung thư.
Khi đọc hồ sơ bệnh án, bác có thể gặp những cụm từ như:
ALK positive
ALK rearrangement
ALK fusion
ALK fusion positive
hoặc cụ thể hơn:
EML4-ALK fusion
Những thuật ngữ này có liên quan với nhau nhưng không hoàn toàn đồng nghĩa. Hiểu được bản chất của ALK sẽ giúp bác dễ dàng đọc các kết quả xét nghiệm phân tử và hiểu vì sao một người bệnh có ALK rearrangement lại có thể được điều trị bằng thuốc đích.
1. ALK là gì?
ALK là viết tắt của anaplastic lymphoma kinase, một gene mã hóa cho một loại receptor tyrosine kinase.
Protein ALK nằm ở màng tế bào và có vai trò truyền tín hiệu từ bên ngoài vào bên trong tế bào.
Trong điều kiện bình thường, hệ thống tín hiệu này tham gia vào một số quá trình phát triển và hoạt động của tế bào, đặc biệt trong hệ thần kinh.
ALK vì vậy không phải là một gene chỉ có ở tế bào ung thư.
Điều đáng quan tâm trong ung thư là khi gene ALK xảy ra những biến đổi bất thường, đặc biệt là tái sắp xếp gene dẫn đến gene fusion, protein ALK có thể bị hoạt hóa liên tục và kích thích tế bào tăng sinh.
2. ALK có phải là “ung thư hạch” không?
Không.
Đây là một nhầm lẫn khá dễ xảy ra vì tên đầy đủ của ALK có chữ lymphoma kinase.
Tên gọi này xuất phát từ việc ALK được phát hiện lần đầu trong một số trường hợp anaplastic large-cell lymphoma.
Nhưng trong ung thư phổi, ALK lại có một ý nghĩa hoàn toàn khác.
Khi bác sĩ nói:
“Ung thư phổi ALK dương tính”
thông thường đang nói đến việc tế bào ung thư phổi có ALK rearrangement/fusion có ý nghĩa điều trị, chứ không có nghĩa người bệnh mắc lymphoma.
3. ALK có vai trò gì trong ung thư phổi?
Ở một số người bệnh ung thư phổi, gene ALK có thể bị tái sắp xếp.
Tái sắp xếp có thể khiến một phần gene ALK kết hợp với một gene khác.
Kết quả tạo thành một fusion gene.
Fusion gene này có thể tạo ra một protein bất thường có hoạt tính tyrosine kinase liên tục.
Tín hiệu tăng trưởng vì vậy không còn được kiểm soát bình thường.
Tế bào ung thư có thể nhận được tín hiệu thúc đẩy:
Tăng sinh.
Sống sót.
Phát triển.
Lan tràn.
Đây chính là cơ sở để ALK được xem là một driver oncogenic alteration trong một nhóm ung thư phổi.
4. ALK fusion là gì?
Fusion nghĩa là sự kết hợp bất thường giữa hai đoạn gene.
Trong ung thư phổi, một phần gene ALK có thể kết hợp với một gene khác và tạo thành một gene lai.
Một ví dụ kinh điển là:
EML4-ALK.
Trong trường hợp này, một đoạn của EML4 kết hợp với một đoạn của ALK, tạo thành gene fusion EML4-ALK.
Protein được tạo ra từ fusion này có hoạt tính ALK bất thường và có thể liên tục kích hoạt các con đường truyền tín hiệu thúc đẩy ung thư.
Vì vậy, khi báo cáo ghi:
ALK fusion detected
thì đây là thông tin rất quan trọng vì nó có thể xác định một driver có khả năng điều trị bằng thuốc đích.
5. EML4-ALK là gì?
EML4-ALK là fusion gene nổi tiếng nhất trong ung thư phổi liên quan đến ALK.
EML4 là một gene khác nằm trên nhiễm sắc thể số 2.
ALK cũng nằm trên nhiễm sắc thể số 2.
Một sự tái sắp xếp trong cùng nhiễm sắc thể có thể đưa hai vùng gene này lại gần nhau và tạo thành fusion EML4-ALK.
EML4-ALK được phát hiện trong một nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, đặc biệt là adenocarcinoma.
Đây là một trong những phát hiện quan trọng thúc đẩy sự phát triển của điều trị ung thư phổi theo hướng y học chính xác.
6. ALK rearrangement và ALK fusion có giống nhau không?
Hai thuật ngữ này có liên quan chặt chẽ nhưng không hoàn toàn giống nhau.
ALK rearrangement mô tả hiện tượng gene ALK bị tái sắp xếp.
ALK fusion mô tả kết quả khi sự tái sắp xếp tạo ra sự kết hợp giữa ALK và một gene khác.
Trong thực hành, hai thuật ngữ đôi khi được sử dụng gần như tương đương khi nói về ung thư phổi ALK dương tính.
Tuy nhiên, về mặt sinh học phân tử, fusion gene là một sản phẩm cụ thể của quá trình tái sắp xếp.
7. ALK mutation có giống ALK fusion không?
Không.
Đây là điểm rất quan trọng khi đọc xét nghiệm gene.
ALK mutation là một thay đổi trong trình tự DNA của gene ALK.
Trong khi đó:
ALK rearrangement/fusion là sự tái sắp xếp khiến ALK kết hợp với một gene khác.
Trong ung thư phổi, bất thường ALK có ý nghĩa điều trị kinh điển là ALK rearrangement/fusion, chứ không đơn giản là bất kỳ mutation nào của ALK.
Vì vậy, khi đọc báo cáo, bác cần chú ý xem phòng xét nghiệm đang phát hiện:
mutation
hay
rearrangement/fusion.
8. ALK dương tính có thường gặp trong ung thư phổi không?
ALK rearrangement chỉ gặp ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân NSCLC.
Tỷ lệ thường được báo cáo khoảng vài phần trăm, mặc dù con số cụ thể thay đổi tùy quần thể nghiên cứu, đặc điểm bệnh nhân và phương pháp xét nghiệm.
Mặc dù tỷ lệ không cao, ALK vẫn rất quan trọng vì đây là một driver alteration có thuốc điều trị đích hiệu quả.
Nói cách khác, một biomarker không nhất thiết phải phổ biến mới có giá trị.
Nếu phát hiện được một driver có thuốc đích phù hợp, thông tin đó có thể thay đổi hoàn toàn chiến lược điều trị.
9. Người bệnh ALK dương tính thường có đặc điểm gì?
ALK rearrangement thường được gặp ở những người bệnh có một số đặc điểm như:
Tuổi tương đối trẻ hơn so với nhóm NSCLC nói chung.
Không hút thuốc hoặc hút thuốc ít.
Ung thư biểu mô tuyến.
Có thể gặp ở cả nam và nữ.
Tuy nhiên, đây chỉ là những đặc điểm làm tăng khả năng gặp ALK rearrangement.
Không được dùng các đặc điểm này để khẳng định hoặc loại trừ ALK.
Một người lớn tuổi vẫn có thể ALK dương tính.
Một người hút thuốc vẫn có thể ALK dương tính.
Do đó, nếu người bệnh có chỉ định xét nghiệm phân tử, xét nghiệm trực tiếp vẫn quan trọng hơn việc dự đoán dựa trên đặc điểm lâm sàng.
10. ALK có liên quan đến di căn não không?
Có một mối liên quan đáng chú ý.
Bệnh nhân NSCLC có ALK rearrangement có xu hướng xuất hiện tổn thương hệ thần kinh trung ương trong quá trình bệnh, đặc biệt khi bệnh tiến triển.
Điều này khiến việc đánh giá não có vai trò quan trọng trong chẩn đoán và theo dõi.
Đồng thời, khả năng thấm vào hệ thần kinh trung ương của thuốc ALK-TKI là một yếu tố rất quan trọng khi lựa chọn điều trị.
Các thuốc ALK-TKI thế hệ mới có khả năng kiểm soát bệnh trong hệ thần kinh trung ương tốt hơn so với các thuốc thế hệ đầu.
Vì vậy, khi gặp bệnh nhân ALK-positive NSCLC, bác sĩ không chỉ quan tâm đến việc thuốc có làm khối u ở phổi nhỏ lại hay không mà còn đặc biệt quan tâm đến hoạt tính của thuốc đối với di căn não.
11. ALK có phải là một “đột biến di truyền” không?
Thông thường không.
ALK rearrangement trong ung thư phổi thường là một somatic alteration, tức bất thường xuất hiện trong tế bào ung thư trong quá trình hình thành khối u.
Nó không đồng nghĩa với việc người bệnh mang một gene bất thường trong toàn bộ cơ thể hoặc có nguy cơ truyền lại cho con.
Điều này tương tự với phần lớn các driver alteration được phát hiện khi xét nghiệm mô khối u.
Vì vậy, khi báo cáo ung thư phổi ghi ALK fusion, bác không nên mặc nhiên hiểu rằng đây là một bệnh di truyền trong gia đình.
12. ALK được xét nghiệm bằng những phương pháp nào?
Có nhiều phương pháp có thể được sử dụng để phát hiện ALK rearrangement.
Một trong những phương pháp kinh điển là FISH.
FISH có thể phát hiện sự tái sắp xếp của gene ALK thông qua các probe huỳnh quang đặc hiệu.
Ngoài ra, IHC có thể được sử dụng để phát hiện sự biểu hiện bất thường của protein ALK.
Trong nhiều trường hợp, NGS có thể phát hiện trực tiếp các fusion hoặc rearrangement liên quan đến ALK, đồng thời khảo sát nhiều gene khác trong cùng một xét nghiệm.
Mỗi phương pháp có ưu điểm và giới hạn riêng.
13. IHC ALK là gì?
ALK immunohistochemistry (IHC) là xét nghiệm hóa mô miễn dịch nhằm phát hiện protein ALK bất thường trong mô u.
Đây là một phương pháp quan trọng trong thực hành lâm sàng.
Một số hệ thống IHC được chuẩn hóa để phát hiện ALK rearrangement trong NSCLC.
Khi kết quả IHC phù hợp với tiêu chuẩn xét nghiệm đã được xác lập, nó có thể được sử dụng để xác định tình trạng ALK của khối u trong những bối cảnh thích hợp.
Điểm cần nhớ là IHC đang đánh giá protein, trong khi FISH và NGS có thể cung cấp thông tin trực tiếp hơn về thay đổi gene hoặc gene fusion.
14. FISH ALK là gì?
FISH là viết tắt của fluorescence in situ hybridization.
Trong xét nghiệm ALK, FISH sử dụng các probe gắn chất huỳnh quang để nhận biết vùng gene ALK.
Khi ALK bị tái sắp xếp, vị trí tín hiệu huỳnh quang thay đổi theo nguyên lý của xét nghiệm break-apart.
Nhờ đó, phòng xét nghiệm có thể xác định tế bào có bằng chứng của ALK rearrangement.
FISH từng được xem là một phương pháp quan trọng để xác định ALK-positive NSCLC.
Tuy nhiên, hiện nay NGS và IHC cũng đóng vai trò rất lớn trong thực hành, tùy hoàn cảnh và hệ thống xét nghiệm.
15. NGS có phát hiện ALK không?
Có.
Đây là một trong những ưu điểm lớn của NGS.
Một panel NGS phù hợp có thể khảo sát đồng thời nhiều loại biến đổi phân tử, bao gồm:
EGFR mutations.
ALK fusions.
ROS1 fusions.
RET fusions.
MET alterations.
BRAF alterations.
KRAS mutations.
và nhiều bất thường khác.
Điều này đặc biệt hữu ích ở bệnh nhân NSCLC tiến triển khi bác sĩ cần tìm kiếm nhiều driver alteration cùng lúc.
Tuy nhiên, khả năng phát hiện fusion phụ thuộc vào thiết kế của panel NGS.
Không phải mọi panel NGS đều có khả năng phát hiện mọi loại fusion.
Do đó, khi đọc kết quả, cần biết xét nghiệm được thiết kế để phát hiện những loại biến thể nào.
16. Nếu ALK âm tính thì có nghĩa là không có ung thư phổi ALK-positive không?
Cần xem phương pháp xét nghiệm và bệnh phẩm.
Nếu xét nghiệm có chất lượng tốt, phương pháp phù hợp và mẫu bệnh phẩm đầy đủ, kết quả âm tính có thể giúp loại trừ ALK rearrangement với độ tin cậy cao.
Nhưng không nên chỉ nhìn chữ:
ALK negative
mà bỏ qua phương pháp xét nghiệm.
Ví dụ, một panel NGS không được thiết kế để phát hiện một số dạng fusion có thể cho kết quả không phát hiện được.
Tương tự, chất lượng mô kém hoặc lượng tế bào u thấp có thể ảnh hưởng đến xét nghiệm.
Do đó, một kết quả âm tính cần được đọc trong bối cảnh loại xét nghiệm, chất lượng mẫu và phạm vi phát hiện của phương pháp.
17. Nếu xét nghiệm ALK bằng máu âm tính thì sao?
Tương tự các driver alteration khác, liquid biopsy có thể gặp giới hạn khi lượng DNA khối u trong máu quá thấp.
Một kết quả âm tính trên ctDNA không nhất thiết chứng minh rằng khối u hoàn toàn không có ALK alteration.
Nếu ALK có ý nghĩa quan trọng đối với lựa chọn điều trị và bệnh phẩm mô còn khả năng sử dụng, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm mô bằng phương pháp phù hợp.
Đây là lý do kết quả âm tính của liquid biopsy thường cần được diễn giải thận trọng hơn kết quả dương tính.
18. ALK-positive có nghĩa là chắc chắn dùng thuốc đích không?
Trong NSCLC có ALK rearrangement/fusion có ý nghĩa điều trị, thuốc ALK-TKI thường đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị toàn thân.
Tuy nhiên, lựa chọn thuốc cụ thể phụ thuộc vào:
Giai đoạn bệnh.
Điều trị trước đó.
Tình trạng di căn não.
Khả năng dung nạp thuốc.
Các thuốc đã sử dụng trước đây.
Khả năng tiếp cận và phê duyệt thuốc tại từng quốc gia.
Do đó, ALK-positive không phải là tên của một thuốc.
Nó là một biomarker giúp xác định nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi từ thuốc nhắm ALK.
19. Những thuốc đích ALK thường được biết đến là gì?
Nhóm thuốc điều trị ALK-positive NSCLC bao gồm nhiều thế hệ thuốc khác nhau.
Một số thuốc thường được biết đến là:
Crizotinib.
Ceritinib.
Alectinib.
Brigatinib.
Lorlatinib.
Các thuốc này đều ức chế hoạt tính tyrosine kinase liên quan đến ALK nhưng có đặc điểm dược lý, khả năng kiểm soát hệ thần kinh trung ương, độc tính và hiệu quả khác nhau.
Trong thực hành hiện đại, các thuốc ALK-TKI thế hệ mới như alectinib, brigatinib hoặc lorlatinib có vai trò rất quan trọng trong điều trị ban đầu ALK-positive advanced NSCLC, tùy hướng dẫn và hoàn cảnh cụ thể.
20. Vì sao không còn đơn giản là “ALK dương tính thì dùng crizotinib”?
Crizotinib là một trong những ALK-TKI đầu tiên tạo ra bước tiến lớn trong điều trị ALK-positive NSCLC.
Tuy nhiên, theo thời gian, nhiều thuốc thế hệ mới được phát triển.
Các thuốc này có khả năng:
Ức chế ALK mạnh hơn.
Kiểm soát bệnh tốt hơn ở hệ thần kinh trung ương.
Vượt qua một số cơ chế kháng thuốc.
Cải thiện thời gian kiểm soát bệnh trong nhiều nghiên cứu.
Vì vậy, việc lựa chọn thuốc ngày nay không nên chỉ dựa trên câu hỏi:
“Có ALK hay không?”
mà cần đặt thêm câu hỏi:
“Người bệnh đang ở giai đoạn nào, đã dùng thuốc gì, có di căn não hay không và thuốc ALK-TKI nào phù hợp nhất trong hoàn cảnh đó?”
21. Vì sao di căn não ảnh hưởng đến lựa chọn ALK-TKI?
Não được bảo vệ bởi blood-brain barrier, khiến nhiều thuốc khó đạt nồng độ điều trị đầy đủ trong hệ thần kinh trung ương.
Một số ALK-TKI có khả năng thâm nhập hệ thần kinh trung ương tốt hơn.
Điều này rất quan trọng vì ALK-positive NSCLC có nguy cơ liên quan đến tổn thương não.
Các thuốc thế hệ mới có hoạt tính nội sọ tốt đã làm thay đổi đáng kể cách điều trị nhóm bệnh nhân này.
Do đó, khi lựa chọn ALK-TKI, bác sĩ cần xem xét cả hiệu quả toàn thân và hiệu quả trong não.
22. Bệnh nhân ALK-positive có thể kháng thuốc không?
Có.
Giống như các bệnh ung thư có driver alteration khác, ALK-positive NSCLC có thể phát triển kháng thuốc theo thời gian.
Cơ chế kháng thuốc có thể liên quan đến:
Các đột biến thứ phát trong vùng kinase của ALK.
Khuếch đại ALK.
Hoạt hóa các con đường tín hiệu khác.
Thay đổi sinh học của tế bào ung thư.
Một số đột biến ALK thứ phát có thể làm giảm khả năng gắn của thuốc vào vị trí tác động.
Đây là lý do một người bệnh có thể đáp ứng tốt với một ALK-TKI trong một khoảng thời gian nhưng sau đó bệnh lại tiến triển.
23. Lorlatinib có vai trò gì trong kháng ALK?
Lorlatinib là một ALK-TKI thế hệ mới có khả năng ức chế nhiều dạng ALK alteration và có khả năng thấm vào hệ thần kinh trung ương tốt.
Một trong những điểm đặc biệt của lorlatinib là khả năng hoạt động trên nhiều cơ chế kháng ALK.
Tuy nhiên, điều đó không có nghĩa lorlatinib có thể vượt qua mọi cơ chế kháng thuốc trong mọi trường hợp.
Sau khi bệnh tiến triển, việc lựa chọn điều trị vẫn cần dựa trên cơ chế kháng thuốc, vị trí tiến triển và toàn bộ quá trình điều trị trước đó.
24. Có cần xét nghiệm lại ALK khi bệnh tiến triển không?
Trong một số tình huống, có thể cần.
Nếu bệnh tiến triển sau ALK-TKI, xét nghiệm lại bằng mô hoặc liquid biopsy có thể giúp tìm kiếm các biến đổi mới.
Đặc biệt, việc tìm kiếm ALK resistance mutations có thể cung cấp thông tin hữu ích cho lựa chọn thuốc tiếp theo.
Tuy nhiên, không phải mọi trường hợp tiến triển đều có thể giải thích bằng một đột biến ALK mới.
Có thể xảy ra nhiều cơ chế kháng thuốc khác nhau.
Vì vậy, xét nghiệm lại cần được chỉ định dựa trên câu hỏi lâm sàng cụ thể.
25. ALK và EGFR có giống nhau không?
Không.
Cả hai đều là những driver alteration quan trọng trong NSCLC nhưng bản chất phân tử khác nhau.
EGFR trong ung thư phổi thường được quan tâm dưới dạng activating mutation.
ALK trong ung thư phổi thường được quan tâm dưới dạng rearrangement/fusion.
Do đó, phương pháp xét nghiệm cũng có thể khác nhau.
Một xét nghiệm NGS có thể khảo sát cả hai trong cùng một panel.
Điều này giúp bác sĩ không cần lựa chọn giữa “xét nghiệm EGFR hay ALK” nếu mục tiêu là khảo sát toàn diện các driver alteration có thể điều trị.
26. ALK và ROS1 có giống nhau không?
Không.
ALK và ROS1 đều có thể xuất hiện dưới dạng gene fusion trong NSCLC.
Cả hai đều có thể trở thành driver alteration và có thuốc điều trị đích tương ứng.
Tuy nhiên, đây là hai gene khác nhau.
Vì vậy:
ALK-positive không đồng nghĩa ROS1-positive.
Và:
ALK fusion không đồng nghĩa ROS1 fusion.
Một panel NGS có thể khảo sát đồng thời cả hai.
27. Có thể có ALK và EGFR cùng lúc không?
Có thể phát hiện nhiều bất thường phân tử trong cùng một mẫu bệnh phẩm, nhưng ALK rearrangement và EGFR activating mutation thường có xu hướng loại trừ lẫn nhau như các driver chính trong NSCLC.
Nếu một báo cáo cho thấy đồng thời nhiều driver alteration có khả năng điều trị, cần xem xét kỹ:
Chất lượng xét nghiệm.
VAF của từng biến thể.
Loại biến thể.
Mẫu bệnh phẩm.
Khả năng các biến thể nằm ở những quần thể tế bào khác nhau.
Không nên tự động kết luận rằng tất cả các bất thường đều là driver chính và cần điều trị đồng thời.
28. Có phải ALK-positive luôn tiên lượng tốt?
Không nên hiểu đơn giản như vậy.
ALK-positive NSCLC là một nhóm bệnh có mục tiêu điều trị rõ ràng và có nhiều thuốc đích hiệu quả.
Điều này giúp cải thiện đáng kể khả năng kiểm soát bệnh.
Tuy nhiên, tiên lượng của một người bệnh cụ thể vẫn phụ thuộc vào:
Giai đoạn bệnh.
Gánh nặng di căn.
Tình trạng di căn não.
Thể trạng.
Đáp ứng với ALK-TKI.
Thời gian kiểm soát bệnh.
Cơ chế kháng thuốc.
Do đó, không thể chỉ dựa vào ALK-positive để dự đoán thời gian sống của một người bệnh.
29. Có thể hiểu ALK bằng một hình ảnh đơn giản
Có thể hình dung tế bào ung thư giống như một chiếc xe.
Trong tế bào bình thường, hệ thống truyền tín hiệu tăng trưởng giống như chân ga có người điều khiển.
Khi gene ALK bị tái sắp xếp tạo fusion bất thường, hệ thống tín hiệu có thể trở thành một chiếc chân ga bị kẹt.
Tế bào liên tục nhận tín hiệu:
“Hãy phát triển.”
“Hãy tiếp tục sống.”
“Hãy tiếp tục phân chia.”
ALK-TKI giống như một loại thuốc tìm đúng công tắc phân tử và chặn tín hiệu bất thường đó.
Đó chính là bản chất của điều trị đích.
30. Khi đọc kết quả ALK, bác nên nhìn những gì?
Nếu báo cáo ghi ALK, bác không nên chỉ nhìn:
Positive
hoặc
Negative.
Hãy xem thêm:
Phương pháp xét nghiệm là IHC, FISH, PCR hay NGS?
Xét nghiệm tìm protein, rearrangement hay fusion?
Có xác định được fusion partner hay không?
Có ghi EML4-ALK hay một fusion khác không?
Mẫu bệnh phẩm là mô hay máu?
Chất lượng mẫu có đạt yêu cầu không?
Phạm vi phát hiện của xét nghiệm là gì?
Nếu là NGS, cần xem panel có khả năng phát hiện fusion/rearrangement hay chỉ khảo sát các mutation.
Những thông tin này giúp bác hiểu chính xác hơn ý nghĩa của kết quả.
Kết luận
ALK (anaplastic lymphoma kinase) là một gene mã hóa receptor tyrosine kinase tham gia vào quá trình truyền tín hiệu của tế bào.
Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, bất thường ALK có ý nghĩa điều trị quan trọng nhất thường là ALK rearrangement dẫn đến ALK fusion, trong đó EML4-ALK là dạng kinh điển và được biết đến nhiều nhất.
Khác với EGFR, vốn thường được nhắc đến dưới dạng activating mutation, ALK trong ung thư phổi chủ yếu được quan tâm dưới dạng fusion/rearrangement.
ALK rearrangement chỉ gặp ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân NSCLC, thường gặp hơn ở người trẻ, không hút thuốc hoặc hút thuốc ít và bệnh lý ung thư biểu mô tuyến. Tuy nhiên, những đặc điểm này chỉ làm thay đổi xác suất chứ không thể thay thế xét nghiệm phân tử.
ALK có thể được phát hiện bằng nhiều phương pháp như IHC, FISH và NGS. Trong đó, NGS có ưu điểm là có thể khảo sát ALK cùng nhiều driver alteration khác trong cùng một lần xét nghiệm, nhưng khả năng phát hiện fusion phụ thuộc vào thiết kế của panel.
Khi xác định ALK-positive NSCLC, người bệnh có thể có cơ hội điều trị bằng các thuốc ALK-TKI như crizotinib, ceritinib, alectinib, brigatinib và lorlatinib. Trong điều trị hiện đại, các ALK-TKI thế hệ mới có vai trò đặc biệt quan trọng, trong đó khả năng kiểm soát bệnh ở hệ thần kinh trung ương là một yếu tố rất đáng quan tâm.
ALK-positive không có nghĩa là bệnh chắc chắn nhẹ, cũng không có nghĩa người bệnh sẽ đáp ứng thuốc vĩnh viễn. Tế bào ung thư có thể phát triển nhiều cơ chế kháng thuốc, bao gồm các ALK resistance mutations và những cơ chế không phụ thuộc ALK.
Vì vậy, khi đọc một kết quả xét nghiệm ALK, điều quan trọng không chỉ là hỏi:
“ALK dương tính hay âm tính?”
mà cần hiểu:
“ALK được xét nghiệm bằng phương pháp nào, phát hiện rearrangement hay fusion nào, và kết quả đó có ý nghĩa gì đối với chiến lược điều trị của người bệnh?”
Có thể tóm tắt bằng ba ý:
Một là, ALK là một gene mã hóa receptor tyrosine kinase; trong ung thư phổi, bất thường quan trọng nhất là ALK rearrangement/fusion.
Hai là, ALK-positive NSCLC là một nhóm ung thư có driver alteration có thể điều trị bằng thuốc đích ALK-TKI.
Ba là, khi lựa chọn thuốc ALK-TKI, cần quan tâm không chỉ đến tình trạng ALK mà còn đến giai đoạn bệnh, các điều trị trước đó, cơ chế kháng thuốc và đặc biệt là tình trạng di căn não.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm gen ung thư phổi – ROS1 là gì?
Tài liệu tham khảo
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2018.
Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the Transforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer. Nature. 2007;448:561-566.
Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical Features and Outcome of Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer Who Harbor EML4-ALK. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(26):4247-4253.
Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in ALK-Positive Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2014;371(23):2167-2177.
Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2017;377(9):829-838.
Camidge DR, Dziadziuszko R, Peters S, et al. Updated Efficacy and Safety Data and Impact of the EML4-ALK Fusion Variant on Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2019;14(7):1233-1243.
Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(21):2027-2039.
Shaw AT, Bauer TM, de Marinis F, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;383(21):2018-2029.
Solomon BJ, Bauer TM, Mok TSK, et al. Post Hoc Analysis of Lorlatinib in Patients with ALK-Positive Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2022.
Dziadziuszko R, Mok T, Peters S, et al. Management of ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. Annals of Oncology. European Society for Medical Oncology. 2023.
Rolfo C, Mack PC, Scagliotti GV, et al. Liquid Biopsy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Statement Paper from the IASLC. Journal of Thoracic Oncology. 2018.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the Use of Next-Generation Sequencing for Patients with Metastatic Cancers: A Report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology. 2020.