Hiểu về xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư – BRCA là gì?
Khi tìm hiểu về xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư, bác có thể gặp hai cái tên BRCA1 và BRCA2 khá thường xuyên. Nhiều người nghe đến BRCA và nghĩ ngay đến ung thư vú, nhưng thực tế BRCA có ý nghĩa rộng hơn rất nhiều. Đây là hai gene có vai trò quan trọng trong việc sửa chữa DNA bị tổn thương. Những biến thể gây mất chức năng của BRCA1 hoặc BRCA2 có thể làm tăng nguy cơ mắc một số loại ung thư, đồng thời trong một số trường hợp còn ảnh hưởng trực tiếp đến lựa chọn điều trị bằng thuốc đích.
BRCA vì vậy là một ví dụ điển hình cho thấy xét nghiệm gene trong ung thư không chỉ nhằm trả lời câu hỏi “khối u có gene gì?”, mà còn có thể giúp trả lời hai câu hỏi khác: “Người bệnh có nguy cơ di truyền ung thư cho bản thân và gia đình hay không?” và “Khối u có đặc điểm phân tử nào có thể khai thác để điều trị?”
1. BRCA là gì?
BRCA là viết tắt của BReast CAncer gene, nhưng tên gọi này dễ khiến người bệnh hiểu nhầm rằng BRCA chỉ liên quan đến ung thư vú.
Thực tế, hai gene quan trọng nhất là BRCA1 và BRCA2. Cả hai đều mã hóa những protein tham gia vào quá trình sửa chữa DNA, đặc biệt là sửa chữa những tổn thương DNA dạng đứt gãy kép thông qua con đường tái tổ hợp tương đồng, hay homologous recombination.
Có thể hình dung DNA giống như một bộ hướng dẫn rất lớn chứa thông tin để tế bào hoạt động. Trong quá trình sống, DNA liên tục có thể bị tổn thương do quá trình phân chia tế bào, các tác nhân môi trường hoặc những yếu tố khác. Cơ thể có nhiều hệ thống sửa chữa những tổn thương này. BRCA1 và BRCA2 là một phần quan trọng của hệ thống đó.
Nếu một bản sao BRCA1 hoặc BRCA2 mang biến thể gây mất chức năng, khả năng sửa chữa một số loại tổn thương DNA có thể bị suy giảm. Khi những tổn thương di truyền tích lũy theo thời gian, nguy cơ hình thành tế bào ung thư có thể tăng lên.
2. BRCA1 và BRCA2 có giống nhau không?
BRCA1 và BRCA2 đều tham gia sửa chữa DNA nhưng không phải là cùng một gene.
BRCA1 nằm trên nhiễm sắc thể 17.
BRCA2 nằm trên nhiễm sắc thể 13.
Hai gene có cấu trúc và chức năng cụ thể khác nhau, vì vậy phổ nguy cơ ung thư và đặc điểm của ung thư liên quan đến BRCA1 và BRCA2 cũng không hoàn toàn giống nhau.
Trong thực hành, bác sĩ thường gọi chung là BRCA1/2 khi đề cập đến nhóm gene này.
3. BRCA có phải là “gene gây ung thư” không?
Cách gọi này chưa chính xác.
BRCA1 và BRCA2 thuộc nhóm gene ức chế u, hay tumor suppressor genes. Chức năng bình thường của chúng là góp phần duy trì sự ổn định của bộ gene và sửa chữa DNA.
Vì vậy, bản thân BRCA không phải là gene “tạo ra ung thư”. Ngược lại, BRCA bình thường có vai trò giúp tế bào hạn chế tích lũy tổn thương DNA.
Vấn đề xuất hiện khi BRCA1 hoặc BRCA2 mang biến thể gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh, đặc biệt khi chức năng sửa chữa DNA bị suy giảm đáng kể.
Do đó, khi đọc một báo cáo xét nghiệm, không nên chỉ nhìn thấy chữ BRCA rồi kết luận rằng người bệnh chắc chắn có ung thư hoặc chắc chắn có nguy cơ ung thư cao. Cần xem chính xác gene nào, biến thể nào và biến thể đó được phân loại như thế nào.
4. Biến thể BRCA di truyền là gì?
Một số người sinh ra đã mang một biến thể gây bệnh của BRCA1 hoặc BRCA2 trong tế bào dòng mầm, tức là biến thể tồn tại trong hầu hết các tế bào của cơ thể.
Đây được gọi là germline pathogenic variant.
Trong trường hợp này, biến thể BRCA có thể được truyền từ cha hoặc mẹ sang con. Người mang biến thể có nguy cơ mắc một số loại ung thư cao hơn dân số chung, nhưng điều đó không có nghĩa chắc chắn sẽ mắc ung thư.
Đây là điểm rất quan trọng.
Mang biến thể BRCA gây bệnh có nghĩa là nguy cơ tăng lên, chứ không phải là một chẩn đoán ung thư.
5. BRCA di truyền theo kiểu nào?
BRCA1 và BRCA2 có kiểu di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, nghĩa là một người chỉ cần mang một bản sao gene có biến thể gây bệnh đã có thể thuộc nhóm có nguy cơ ung thư di truyền cao.
Nếu một người mang biến thể BRCA1 hoặc BRCA2 ở dòng mầm, mỗi người con về nguyên tắc có khoảng 50% khả năng nhận biến thể đó.
Tuy nhiên, nhận biến thể BRCA không đồng nghĩa với việc người con chắc chắn mắc ung thư. Đây là sự khác biệt giữa nguy cơ di truyền và bệnh ung thư thực sự.
Vì vậy, khi phát hiện một biến thể BRCA gây bệnh ở một người, thông tin này đôi khi có ý nghĩa đối với cả những thành viên trong gia đình.
6. BRCA có liên quan đến những loại ung thư nào?
BRCA1 và BRCA2 liên quan rõ rệt nhất với ung thư vú và ung thư buồng trứng, nhưng không chỉ giới hạn ở hai bệnh này.
Người mang biến thể gây bệnh BRCA có thể tăng nguy cơ:
Ung thư vú nữ.
Ung thư vú nam.
Ung thư buồng trứng, vòi tử cung và phúc mạc nguyên phát.
Ung thư tuyến tiền liệt.
Ung thư tụy.
Ngoài ra, một số nghiên cứu còn ghi nhận mối liên quan với một số ung thư khác, nhưng mức độ nguy cơ và bằng chứng không đồng nhất như các ung thư kể trên.
Đặc biệt, BRCA2 có liên quan khá rõ với nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt và ung thư tụy.
7. BRCA1 và BRCA2 có gây nguy cơ ung thư giống nhau không?
Không hoàn toàn.
BRCA1 và BRCA2 đều làm tăng nguy cơ ung thư vú và buồng trứng, nhưng mức độ nguy cơ đối với từng loại ung thư có thể khác nhau.
Ví dụ, nguy cơ ung thư buồng trứng ở người mang biến thể gây bệnh BRCA1 nhìn chung cao hơn BRCA2. Ngược lại, BRCA2 có mối liên quan đặc biệt đáng chú ý với ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới.
Vì vậy, khi một người được xác định mang biến thể BRCA, bác sĩ không chỉ nói đơn giản là “có gene BRCA”, mà cần xác định cụ thể:
BRCA1 hay BRCA2?
Biến thể nào?
Biến thể có được phân loại là pathogenic/likely pathogenic hay không?
Người mang gene có tiền sử cá nhân và gia đình như thế nào?
Những thông tin này quyết định cách tư vấn nguy cơ.
8. BRCA có phải chỉ liên quan đến phụ nữ không?
Không.
Tên gọi BRCA1/2 xuất phát từ mối liên quan ban đầu với ung thư vú, nhưng cả nam giới và nữ giới đều có hai gene này.
Nam giới mang biến thể gây bệnh BRCA2 có nguy cơ ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt cao hơn dân số chung. BRCA cũng có thể liên quan đến nguy cơ ung thư tụy.
Do đó, không nên nghĩ rằng xét nghiệm BRCA chỉ dành cho phụ nữ.
Đặc biệt trong gia đình có nhiều người mắc ung thư vú, buồng trứng, tuyến tiền liệt hoặc tụy, việc đánh giá nguy cơ di truyền có thể có ý nghĩa đối với cả nam và nữ.
9. BRCA di truyền và BRCA trong khối u có giống nhau không?
Không nhất thiết.
Đây là một trong những điểm quan trọng nhất khi đọc xét nghiệm gene.
Có hai khái niệm cần phân biệt:
Germline BRCA alteration là biến thể tồn tại trong tế bào dòng mầm và có thể được truyền cho thế hệ sau.
Somatic BRCA alteration là biến đổi xuất hiện trong tế bào ung thư trong quá trình sống và không nhất thiết tồn tại trong tất cả tế bào của cơ thể.
Một bệnh nhân có thể phát hiện biến đổi BRCA trong khối u nhưng biến đổi đó chỉ xuất hiện ở tế bào ung thư và không phải biến thể di truyền.
Ngược lại, một người mang biến thể BRCA di truyền có thể phát hiện biến thể đó trong cả tế bào bình thường và tế bào ung thư.
Vì vậy, khi xét nghiệm BRCA trên mô khối u cho kết quả bất thường, trong một số trường hợp cần làm thêm xét nghiệm germline trên máu hoặc nước bọt để xác định biến thể đó có phải là biến thể di truyền hay không.
10. Vì sao cần phân biệt germline và somatic BRCA?
Vì hai kết quả này có ý nghĩa hoàn toàn khác nhau.
Nếu là germline BRCA pathogenic variant, thông tin có thể ảnh hưởng đến việc đánh giá nguy cơ ung thư của chính người bệnh, kế hoạch theo dõi và dự phòng, đồng thời có thể có ý nghĩa đối với người thân trong gia đình.
Nếu chỉ là somatic BRCA alteration, thông tin chủ yếu liên quan đến đặc điểm phân tử của khối u và khả năng đáp ứng với một số phương pháp điều trị.
Do đó, khi báo cáo ghi BRCA1 mutation detected hoặc BRCA2 mutation detected, chưa đủ để kết luận đây là đột biến di truyền.
Cần biết mẫu xét nghiệm là gì và xét nghiệm được thiết kế để đánh giá germline hay somatic.
11. Xét nghiệm BRCA được thực hiện trên mẫu bệnh phẩm nào?
Nếu mục tiêu là tìm biến thể BRCA di truyền, mẫu thường được lấy từ:
Máu ngoại vi.
hoặc:
Nước bọt.
Vì biến thể germline tồn tại trong các tế bào của cơ thể nên có thể phát hiện từ những mẫu này.
Nếu mục tiêu là đánh giá BRCA trong khối u, xét nghiệm có thể được thực hiện trên:
Mô ung thư.
Mẫu sinh thiết.
Mẫu phẫu thuật.
Trong một số trường hợp, xét nghiệm DNA khối u lưu hành trong máu cũng có thể khảo sát các biến đổi liên quan BRCA, nhưng khả năng phát hiện phụ thuộc vào loại xét nghiệm và lượng DNA khối u lưu hành.
12. BRCA có thể được xét nghiệm bằng NGS không?
Có.
BRCA1 và BRCA2 có thể được khảo sát bằng nhiều công nghệ xét nghiệm phân tử, trong đó NGS là một phương pháp thường được sử dụng khi cần khảo sát nhiều gene hoặc nhiều dạng biến thể.
Một panel NGS có thể đồng thời khảo sát BRCA1, BRCA2 và nhiều gene liên quan đến nguy cơ ung thư khác.
Điều này đặc biệt hữu ích khi người bệnh có biểu hiện gợi ý một hội chứng ung thư di truyền nhưng chưa biết chính xác gene nào liên quan.
Tuy nhiên, không phải mọi panel NGS đều có khả năng phát hiện mọi loại biến thể với độ nhạy giống nhau. Một số xét nghiệm cần được thiết kế hoặc bổ sung phương pháp khác để phát hiện các biến thể mất đoạn hoặc lặp đoạn lớn.
13. BRCA có phải chỉ cần tìm một vài đột biến thường gặp không?
Không.
BRCA1 và BRCA2 là những gene tương đối lớn và có rất nhiều biến thể khác nhau.
Một số quần thể có những biến thể BRCA đặc trưng hoặc founder variants thường gặp hơn, nhưng nếu chỉ xét nghiệm một vài biến thể phổ biến thì có thể bỏ sót những biến thể gây bệnh khác.
Vì vậy, khi có chỉ định đánh giá nguy cơ di truyền, xét nghiệm cần phù hợp với mục tiêu lâm sàng và khả năng phát hiện các dạng biến thể liên quan.
14. BRCA có liên quan gì đến “homologous recombination”?
Homologous recombination, thường gọi là tái tổ hợp tương đồng, là một trong những cơ chế quan trọng để tế bào sửa chữa DNA bị đứt gãy kép.
BRCA1 và BRCA2 là những thành phần quan trọng của hệ thống này.
Khi BRCA1 hoặc BRCA2 mất chức năng, khả năng sửa chữa tổn thương DNA theo con đường này bị suy giảm.
Đây là lý do người mang biến thể BRCA có nguy cơ tích lũy bất thường DNA cao hơn.
Trong ung thư học, tình trạng suy giảm hệ thống sửa chữa tái tổ hợp tương đồng còn được gọi là homologous recombination deficiency, viết tắt là HRD.
15. BRCA và HRD có giống nhau không?
Không hoàn toàn.
BRCA1/2 là gene.
HRD là một trạng thái hoặc đặc điểm chức năng của hệ thống sửa chữa DNA.
BRCA1 hoặc BRCA2 mất chức năng có thể dẫn đến HRD, nhưng HRD không chỉ xuất hiện do BRCA.
Một số gene khác cũng tham gia vào hệ thống sửa chữa DNA và có thể góp phần tạo ra tình trạng HRD.
Vì vậy:
BRCA alteration có thể là nguyên nhân của HRD.
nhưng:
HRD không đồng nghĩa với BRCA mutation.
Đây là lý do một số xét nghiệm ung thư buồng trứng hoặc ung thư khác có thể báo cáo đồng thời BRCA status và HRD status.
16. BRCA có liên quan gì đến thuốc PARP inhibitor?
Đây là một trong những ứng dụng quan trọng nhất của BRCA trong điều trị ung thư.
PARP là một nhóm protein tham gia sửa chữa một số dạng tổn thương DNA.
Nếu tế bào ung thư đã mất chức năng sửa chữa DNA phụ thuộc BRCA, đồng thời bị ức chế thêm một con đường sửa chữa khác thông qua PARP, tế bào ung thư có thể không còn đủ khả năng duy trì sự sống.
Cơ chế này được gọi là synthetic lethality, hay gây chết tổng hợp.
Đây là cơ sở sinh học quan trọng cho việc sử dụng các thuốc PARP inhibitor trong một số ung thư có bất thường BRCA hoặc HRD phù hợp.
17. Những thuốc PARP inhibitor nào liên quan đến BRCA?
Một số thuốc trong nhóm PARP inhibitor gồm:
Olaparib.
Niraparib.
Rucaparib.
Talazoparib.
Tuy nhiên, không phải thuốc nào cũng được sử dụng cho mọi loại ung thư và mọi tình huống có BRCA.
Chỉ định phụ thuộc vào:
Loại ung thư.
Giai đoạn bệnh.
BRCA1/2 status.
Germline hay somatic alteration.
HRD status trong một số bệnh cảnh.
Điều trị trước đó.
Kết quả các thử nghiệm lâm sàng.
Do đó, phát hiện BRCA không có nghĩa người bệnh mặc nhiên được dùng bất kỳ PARP inhibitor nào.
18. Vì sao BRCA có thể giúp lựa chọn thuốc điều trị ung thư?
Một số tế bào ung thư có khiếm khuyết sửa chữa DNA và phụ thuộc nhiều hơn vào những con đường sửa chữa còn lại để tồn tại.
Nếu khối u có BRCA1/2 pathogenic alteration gây mất chức năng, tế bào ung thư có thể nhạy hơn với một số thuốc tác động lên quá trình sửa chữa DNA, đặc biệt là PARP inhibitor trong những bệnh cảnh đã được chứng minh.
Đây là một ví dụ điển hình của precision oncology.
Thay vì chỉ nhìn vào vị trí khối u, bác sĩ có thể dựa vào một đặc điểm phân tử của tế bào ung thư để lựa chọn thuốc.
19. BRCA có ý nghĩa đặc biệt trong ung thư vú như thế nào?
BRCA1 và BRCA2 có liên quan mạnh với ung thư vú di truyền.
Đặc biệt, BRCA1 có mối liên quan với một nhóm ung thư vú thường có đặc điểm triple-negative breast cancer.
Tuy nhiên, không phải mọi ung thư vú bộ ba âm tính đều do BRCA1/2 và không phải mọi bệnh nhân có BRCA1/2 đều mắc ung thư vú bộ ba âm tính.
Trong ung thư vú, thông tin BRCA có thể có ý nghĩa đối với:
Đánh giá nguy cơ di truyền.
Tư vấn cho gia đình.
Lựa chọn một số chiến lược điều trị.
Theo dõi nguy cơ ung thư vú đối bên hoặc ung thư nguyên phát thứ hai.
Do đó, BRCA cần được đặt trong toàn bộ bối cảnh bệnh học và phân tử của ung thư vú.
20. BRCA có ý nghĩa gì trong ung thư buồng trứng?
BRCA1/2 có vai trò đặc biệt quan trọng trong ung thư buồng trứng, đặc biệt là ung thư biểu mô thanh dịch độ cao.
Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân ung thư buồng trứng có bất thường BRCA1/2, trong đó một phần là germline và một phần là somatic.
Xác định BRCA có thể giúp:
Đánh giá nguy cơ di truyền.
Tư vấn cho người thân.
Lựa chọn một số phương pháp điều trị duy trì.
Đánh giá khả năng sử dụng PARP inhibitor trong những chỉ định phù hợp.
Vì vậy, BRCA testing là một phần quan trọng trong đánh giá phân tử của nhiều bệnh nhân ung thư buồng trứng.
21. BRCA có ý nghĩa gì trong ung thư tuyến tiền liệt?
BRCA2 đặc biệt đáng chú ý trong ung thư tuyến tiền liệt.
Nam giới mang biến thể gây bệnh BRCA2 có nguy cơ mắc ung thư tuyến tiền liệt cao hơn và ung thư liên quan BRCA2 có xu hướng có đặc điểm bệnh lý và lâm sàng đáng lưu ý hơn.
Trong ung thư tuyến tiền liệt tiến triển, thông tin về BRCA1/2 cũng có thể có ý nghĩa trong lựa chọn một số phương pháp điều trị nhắm vào hệ thống sửa chữa DNA.
Do đó, xét nghiệm BRCA ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt không chỉ nhằm tìm hội chứng ung thư di truyền mà còn có thể liên quan đến lựa chọn điều trị.
22. BRCA có ý nghĩa gì trong ung thư tụy?
BRCA2, và ở mức độ thấp hơn là BRCA1, có liên quan với nguy cơ ung thư tụy.
Một số bệnh nhân ung thư tụy có biến thể BRCA di truyền mà trước đó chưa từng biết mình mang gene này.
Do đó, trong những trường hợp phù hợp, xét nghiệm gene có thể vừa giúp đánh giá nguy cơ gia đình vừa cung cấp thông tin có giá trị cho điều trị.
Đây cũng là một trong những lý do ngày càng nhiều hướng dẫn khuyến nghị đánh giá gene di truyền ở những bệnh nhân mắc một số loại ung thư nhất định, trong đó có ung thư tụy.
23. Khi nào nên xét nghiệm BRCA?
Có hai nhóm tình huống cần phân biệt.
Nhóm thứ nhất: xét nghiệm để đánh giá nguy cơ ung thư di truyền
Xét nghiệm germline BRCA có thể được cân nhắc khi người bệnh có:
Tiền sử gia đình nhiều người mắc ung thư vú hoặc buồng trứng.
Ung thư xuất hiện ở tuổi tương đối trẻ.
Nam giới mắc ung thư vú.
Ung thư buồng trứng, vòi tử cung hoặc phúc mạc nguyên phát.
Một số trường hợp ung thư tuyến tiền liệt nguy cơ cao hoặc di căn.
Ung thư tụy.
Người thân đã được xác định mang biến thể BRCA gây bệnh.
Ngoài ra, chỉ định xét nghiệm cụ thể còn phụ thuộc vào hướng dẫn hiện hành và đặc điểm cá nhân, gia đình của từng người.
Nhóm thứ hai: xét nghiệm để phục vụ điều trị ung thư
Ở bệnh nhân đã mắc ung thư, BRCA có thể được xét nghiệm nhằm xác định liệu khối u có mang bất thường sửa chữa DNA có khả năng ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị hay không.
Trong một số loại ung thư, BRCA status có thể giúp bác sĩ đánh giá khả năng sử dụng PARP inhibitor hoặc những chiến lược điều trị liên quan.
24. Nếu xét nghiệm BRCA dương tính thì có phải chắc chắn sẽ mắc ung thư?
Không.
Đây là điều người bệnh cần hiểu rõ nhất.
Một kết quả pathogenic variant trong BRCA1 hoặc BRCA2 có nghĩa là nguy cơ mắc một số loại ung thư tăng lên so với dân số chung.
Nhưng nguy cơ tăng không đồng nghĩa với chắc chắn mắc bệnh.
Nguy cơ thực tế còn phụ thuộc vào:
BRCA1 hay BRCA2.
Vị trí và loại biến thể.
Tuổi.
Giới tính.
Tiền sử gia đình.
Các yếu tố nguy cơ khác.
Do đó, kết quả BRCA dương tính cần được giải thích trong bối cảnh tư vấn di truyền thay vì chỉ nhìn vào chữ “positive”.
25. Nếu xét nghiệm BRCA âm tính thì có nghĩa là không có nguy cơ di truyền ung thư?
Không.
Âm tính với BRCA1/2 chỉ có nghĩa là xét nghiệm không phát hiện biến thể gây bệnh trong phạm vi mà xét nghiệm có khả năng phát hiện.
Một gia đình vẫn có thể có hội chứng ung thư di truyền do gene khác.
Ngoài ra, trong một số trường hợp, người bệnh có thể mang một biến thể mà xét nghiệm hiện tại không phát hiện được.
Vì vậy, nếu tiền sử gia đình rất đáng ngờ nhưng BRCA âm tính, bác sĩ có thể cân nhắc panel gene ung thư di truyền đa gene thay vì kết luận rằng nguy cơ di truyền đã được loại trừ hoàn toàn.
26. VUS trong BRCA là gì?
Trong báo cáo xét nghiệm, bác có thể gặp thuật ngữ:
VUS – Variant of Uncertain Significance, nghĩa là biến thể chưa xác định được ý nghĩa lâm sàng.
Điều này có nghĩa phòng xét nghiệm đã phát hiện một thay đổi trong gene nhưng hiện chưa đủ bằng chứng để xác định thay đổi đó là lành tính hay gây bệnh.
Một điểm rất quan trọng là:
VUS không được xem là kết quả dương tính với BRCA pathogenic variant.
Thông thường, không nên dựa riêng vào VUS để quyết định các biện pháp điều trị hoặc phẫu thuật dự phòng lớn.
Khi có thêm dữ liệu khoa học, một số VUS có thể được phân loại lại thành lành tính hoặc gây bệnh.
27. “Pathogenic” và “Likely pathogenic” nghĩa là gì?
Khi đọc báo cáo BRCA, hai thuật ngữ quan trọng là:
Pathogenic: biến thể được xác định là gây bệnh.
Likely pathogenic: biến thể có khả năng cao là gây bệnh.
Hai nhóm này thường được xem là những kết quả có ý nghĩa lâm sàng rõ ràng trong bối cảnh đánh giá nguy cơ di truyền, nhưng cách xử trí cụ thể vẫn cần dựa trên hướng dẫn và bối cảnh của người bệnh.
Ngược lại:
VUS không nên được diễn giải giống pathogenic variant.
Đây là lý do người bệnh không nên chỉ nhìn thấy chữ “mutation detected” rồi tự kết luận rằng mình chắc chắn có hội chứng ung thư di truyền.
28. BRCA có liên quan đến xét nghiệm HRD không?
Có.
BRCA1/2 là những gene quan trọng trong hệ thống sửa chữa DNA bằng homologous recombination.
Khi BRCA1/2 bị mất chức năng, khối u có thể biểu hiện tình trạng HRD.
Tuy nhiên, HRD có thể xuất hiện do nhiều cơ chế khác nhau.
Một số xét nghiệm HRD có thể đánh giá:
BRCA1/2 alteration.
Genomic instability.
Loss of heterozygosity.
Các dấu hiệu genomic scar khác.
Do đó, BRCA testing và HRD testing không hoàn toàn giống nhau.
29. BRCA có phải là một xét nghiệm “ung thư tổng quát” không?
Không.
BRCA là một xét nghiệm tập trung vào hai gene cụ thể hoặc nằm trong một panel gene rộng hơn.
Nếu bác muốn đánh giá nguy cơ ung thư di truyền, bác sĩ có thể cân nhắc một hereditary cancer panel bao gồm BRCA1, BRCA2 và nhiều gene khác.
Nếu bác đã mắc ung thư và cần tìm driver alteration để lựa chọn điều trị, xét nghiệm có thể là một tumor genomic profiling panel.
Hai loại xét nghiệm này có mục tiêu khác nhau.
Vì vậy, không nên nói đơn giản rằng:
“Làm xét nghiệm BRCA là xét nghiệm gene ung thư.”
Cần xác định rõ xét nghiệm đang tìm nguy cơ di truyền, đặc điểm của khối u, hay cả hai.
30. Nếu phát hiện BRCA trong mẫu khối u thì người thân có cần xét nghiệm không?
Không thể kết luận ngay.
Nếu phát hiện một biến thể BRCA trong khối u, cần xác định biến thể đó là:
Germline
hay:
Somatic.
Nếu biến thể được xác định là germline pathogenic variant, người thân có quan hệ huyết thống có thể được tư vấn và cân nhắc xét nghiệm theo chỉ định.
Nếu chỉ là somatic alteration, biến thể đó không nhất thiết có trong tế bào của người thân và không có nghĩa người thân được thừa hưởng biến thể này.
Đây là lý do xét nghiệm trên khối u và xét nghiệm germline không thể được xem là hoàn toàn thay thế cho nhau.
31. BRCA có liên quan gì đến “hội chứng ung thư vú và buồng trứng di truyền”?
Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome, viết tắt là HBOC, là hội chứng ung thư di truyền trong đó BRCA1 và BRCA2 là hai gene quan trọng nhất.
Người mang biến thể gây bệnh BRCA1/2 có thể có nguy cơ cao hơn đối với ung thư vú, buồng trứng và một số ung thư khác.
HBOC không chỉ là vấn đề của người đã mắc ung thư. Nó còn liên quan đến việc:
Đánh giá nguy cơ cho người chưa mắc ung thư.
Theo dõi sớm hơn.
Các biện pháp giảm nguy cơ.
Tư vấn di truyền.
Xét nghiệm cho người thân có nguy cơ.
Do đó, một kết quả BRCA có thể ảnh hưởng đến cả một gia đình chứ không chỉ một người bệnh.
32. BRCA có ý nghĩa gì đối với người thân của bệnh nhân?
Nếu một bệnh nhân được xác định có germline pathogenic variant BRCA1 hoặc BRCA2, những người thân có quan hệ huyết thống có thể có nguy cơ mang cùng biến thể.
Trong trường hợp đó, tư vấn di truyền có thể giúp xác định ai nên xét nghiệm và kết quả sẽ ảnh hưởng như thế nào đến việc theo dõi sức khỏe.
Nếu người thân mang cùng biến thể, họ có thể được áp dụng các chiến lược theo dõi và giảm nguy cơ phù hợp.
Nếu người thân không mang biến thể gia đình đã biết, nguy cơ liên quan đến chính biến thể đó không còn giống người mang biến thể.
Đây là một trong những giá trị quan trọng nhất của xét nghiệm gene di truyền.
33. Có nên tự đi xét nghiệm BRCA không?
Không nên chỉ dựa vào quảng cáo của các gói xét nghiệm gene để quyết định.
Trước khi xét nghiệm, cần xác định:
Mục đích xét nghiệm là gì?
Xét nghiệm germline hay somatic?
Có khảo sát đầy đủ BRCA1/2 hay chỉ một số biến thể?
Có phát hiện được mất đoạn/lặp đoạn lớn hay không?
Cách phân loại biến thể như thế nào?
Nếu phát hiện pathogenic variant thì kết quả sẽ được tư vấn và quản lý ra sao?
Đặc biệt, với xét nghiệm nguy cơ ung thư di truyền, tư vấn di truyền trước và sau xét nghiệm có thể giúp người bệnh hiểu đúng ý nghĩa của kết quả và tránh những quyết định không cần thiết.
34. Có thể nhớ BRCA bằng cách nào?
Có thể nhớ đơn giản:
BRCA1 và BRCA2 là gene sửa chữa DNA.
BRCA thuộc nhóm tumor suppressor genes.
Biến thể gây bệnh BRCA1/2 ở dòng mầm làm tăng nguy cơ một số ung thư.
BRCA1/2 có liên quan đặc biệt đến ung thư vú và buồng trứng.
BRCA2 còn đặc biệt liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt và ung thư tụy.
BRCA có thể là germline hoặc somatic.
Germline BRCA có ý nghĩa đối với nguy cơ di truyền và người thân.
Somatic BRCA chủ yếu phản ánh đặc điểm của tế bào ung thư.
BRCA1/2 có liên quan đến homologous recombination và HRD.
BRCA alteration có thể giúp lựa chọn PARP inhibitor trong những bệnh cảnh phù hợp.
Pathogenic/likely pathogenic khác với VUS.
BRCA âm tính không loại trừ tất cả hội chứng ung thư di truyền.
Kết luận
BRCA1 và BRCA2 là hai gene có vai trò quan trọng trong sửa chữa DNA và duy trì sự ổn định của bộ gene. Khi một trong hai gene mang biến thể gây mất chức năng, đặc biệt ở dòng mầm, nguy cơ mắc một số loại ung thư có thể tăng lên. Hai gene này có liên quan rõ rệt nhất với ung thư vú và buồng trứng, đồng thời còn liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt, ung thư tụy và một số ung thư khác.
Trong xét nghiệm ung thư, cần phân biệt rất rõ BRCA di truyền và BRCA mắc phải trong khối u. Một biến thể được phát hiện trên mô ung thư không mặc nhiên có nghĩa người bệnh mang biến thể đó từ khi sinh ra. Nếu phát hiện một biến thể BRCA có ý nghĩa trên khối u, trong những trường hợp phù hợp có thể cần xét nghiệm germline bằng máu hoặc nước bọt để xác định liệu biến thể đó có mang tính di truyền hay không.
BRCA cũng có vai trò quan trọng trong ung thư học chính xác. Do BRCA1/2 tham gia vào con đường sửa chữa DNA bằng tái tổ hợp tương đồng, sự mất chức năng của các gene này có thể tạo ra một điểm yếu mà một số thuốc, đặc biệt là PARP inhibitor, có thể khai thác. Đây là cơ sở của khái niệm gây chết tổng hợp và là một trong những ví dụ rõ ràng cho việc kết quả xét nghiệm phân tử có thể trực tiếp ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị.
Tuy nhiên, một kết quả xét nghiệm BRCA không nên được đọc chỉ bằng hai chữ “dương tính” hoặc “âm tính”. Cần biết xét nghiệm được thực hiện trên mẫu nào, nhằm đánh giá germline hay somatic, biến thể cụ thể là gì và được phân loại là pathogenic, likely pathogenic hay VUS. Đối với xét nghiệm nguy cơ ung thư di truyền, kết quả còn có thể ảnh hưởng đến việc theo dõi và tư vấn cho những người thân trong gia đình.
Có thể tóm tắt toàn bộ bài bằng một chuỗi rất ngắn:
BRCA1/2 → sửa chữa DNA → mất chức năng → tăng nguy cơ ung thư và/hoặc tạo đặc điểm phân tử có ý nghĩa điều trị → có thể liên quan HRD → có thể nhạy với PARP inhibitor trong những chỉ định phù hợp.
Và cần nhớ một nguyên tắc quan trọng:
Phát hiện BRCA không đồng nghĩa chắc chắn mắc ung thư; phát hiện BRCA trong khối u không đồng nghĩa chắc chắn là đột biến di truyền; và BRCA âm tính không đồng nghĩa đã loại trừ hoàn toàn nguy cơ ung thư di truyền.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư – MSI là gì? MSI-H và MSS khác nhau thế nào?
Tài liệu tham khảo
National Cancer Institute. BRCA Gene Changes: Cancer Risk and Genetic Testing Fact Sheet. National Cancer Institute. 2024.
National Cancer Institute. BRCA1 and BRCA2: Cancer Risks and Management (PDQ®) – Health Professional Version. National Cancer Institute. 2025.
National Cancer Institute. Genetic Testing Fact Sheet. National Cancer Institute. 2024.
National Cancer Institute. Genetics of Breast and Gynecologic Cancers (PDQ®) – Health Professional Version. National Cancer Institute. 2025.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Prostate Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
European Society for Medical Oncology. ESMO Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-up of Patients with Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndromes. European Society for Medical Oncology. 2023.
Tutt ANJ, Garber JE, Kaufman B, et al. Oral Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor Olaparib in Patients with BRCA1 or BRCA2 Mutations and Advanced Breast Cancer: A Multicentre, Open-Label, Phase 2 Study. The Lancet Oncology. 2010.
Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine. 2017.
Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. New England Journal of Medicine. 2019.
Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2015.