Hiểu về hóa mô miễn dịch ung thư đường tiêu hóa – CDX2, SATB2 nói lên điều gì?
Khi đọc một kết quả giải phẫu bệnh, đặc biệt trong trường hợp phát hiện một khối u ở gan, phổi, hạch hoặc cơ quan khác nhưng chưa xác định được khối u nguyên phát từ đâu, bác có thể gặp những kết quả như CDX2 dương tính hoặc SATB2 dương tính. Hai dấu ấn này thường được nhắc đến khi bác sĩ nghi ngờ một khối u có nguồn gốc từ biểu mô đường tiêu hóa, đặc biệt là đại trực tràng.
Điều khiến người bệnh dễ hiểu nhầm là nhìn thấy CDX2 hoặc SATB2 dương tính rồi nghĩ ngay rằng mình bị ung thư đại trực tràng. Thực tế không đơn giản như vậy. CDX2 và SATB2 là những dấu ấn hóa mô miễn dịch giúp bác sĩ định hướng nguồn gốc của tế bào u, chứ không phải là xét nghiệm có thể tự mình xác định một chẩn đoán ung thư.
Đặc biệt, khi một adenocarcinoma được phát hiện ở vị trí không phải đường tiêu hóa, chẳng hạn như gan hoặc phổi, việc xác định đó là ung thư nguyên phát tại cơ quan này hay là ung thư đường tiêu hóa di căn có thể có ý nghĩa rất lớn. Trong những tình huống như vậy, CDX2 và SATB2 có thể trở thành những mảnh ghép quan trọng trong quá trình chẩn đoán.
1. CDX2 và SATB2 là gì?
CDX2 (Caudal-type homeobox 2) và SATB2 (Special AT-rich sequence-binding protein 2) đều là các yếu tố phiên mã, tức những protein tham gia điều hòa hoạt động của các gen trong tế bào. Trong mô bình thường, chúng có liên quan mật thiết đến sự biệt hóa và duy trì đặc điểm của biểu mô đường ruột.
Vì vậy, khi một tế bào ung thư biểu hiện CDX2 hoặc SATB2, bác sĩ có thể nhận được thông tin rằng tế bào đó đang mang một số đặc điểm giống với biểu mô đường tiêu hóa, đặc biệt là biểu mô ruột.
Tuy nhiên, hai marker này không hoàn toàn giống nhau.
CDX2 là một marker khá nhạy đối với biệt hóa đường ruột và thường được biểu hiện trong adenocarcinoma đại trực tràng cũng như nhiều adenocarcinoma của ruột non. SATB2 có xu hướng đặc hiệu hơn cho nguồn gốc đại trực tràng và vùng đường tiêu hóa dưới, vì vậy thường được sử dụng bổ sung cho CDX2 khi cần xác định nguồn gốc của một adenocarcinoma.
Nói đơn giản, có thể hình dung:
CDX2 trả lời khá tốt câu hỏi “khối u có mang đặc điểm biệt hóa đường ruột hay không?”
Trong khi đó:
SATB2 giúp củng cố hơn câu hỏi “khối u có khả năng xuất phát từ đại trực tràng hoặc đường tiêu hóa dưới hay không?”
Nhưng đây chỉ là cách hiểu khái quát. Trong thực hành giải phẫu bệnh, bác sĩ vẫn phải đánh giá toàn bộ mẫu hình IHC và hình thái mô học.
2. CDX2 dương tính nói lên điều gì?
CDX2 là một trong những dấu ấn được sử dụng phổ biến nhất để đánh giá biệt hóa đường ruột.
Trong adenocarcinoma đại trực tràng, CDX2 thường được biểu hiện ở phần lớn trường hợp. Vì vậy, khi một khối adenocarcinoma ở gan, phổi, hạch hoặc vị trí khác có CDX2 dương tính, bác sĩ có thể nghĩ đến khả năng khối u có nguồn gốc từ đường tiêu hóa, đặc biệt khi hình thái mô học cũng phù hợp.
Ví dụ, một người bệnh được phát hiện nhiều tổn thương ở gan. Sinh thiết một tổn thương cho thấy adenocarcinoma. Nếu tế bào u có CDX2 dương tính, bác sĩ có thêm một bằng chứng để xem xét khả năng đây là adenocarcinoma đường tiêu hóa di căn đến gan, thay vì mặc định đó là ung thư gan nguyên phát.
Tuy nhiên, CDX2 dương tính không đồng nghĩa với ung thư đại trực tràng.
CDX2 có thể được biểu hiện ở một số loại u ngoài đại trực tràng, bao gồm một số adenocarcinoma của dạ dày, ruột non, tụy, đường mật và một số u khác. Một số ung thư niêm mạc hoặc u thần kinh nội tiết đường tiêu hóa cũng có thể biểu hiện CDX2.
Vì vậy, khi đọc kết quả:
CDX2 (+)
nên hiểu là:
“Khối u có biểu hiện một marker gợi ý biệt hóa đường ruột.”
Không nên hiểu thành:
“Đã xác định chắc chắn ung thư đại trực tràng.”
3. SATB2 dương tính nói lên điều gì?
SATB2 cũng là một marker nhuộm nhân, có giá trị đặc biệt trong việc xác định nguồn gốc đại trực tràng của adenocarcinoma.
Trong một nghiên cứu trên nhiều loại adenocarcinoma đường tiêu hóa và tụy, SATB2 được phát hiện thường xuyên hơn rõ rệt trong các u có nguồn gốc đường tiêu hóa dưới so với các adenocarcinoma đường tiêu hóa trên, ruột non và tụy. Đặc biệt, khi kết hợp SATB2 với CDX2, khả năng định hướng nguồn gốc đường tiêu hóa dưới được cải thiện đáng kể so với sử dụng CDX2 đơn độc.
Do đó, trong một trường hợp adenocarcinoma di căn không rõ nguyên phát, kết quả:
SATB2 (+) và CDX2 (+)
sẽ khiến bác sĩ quan tâm nhiều hơn đến khả năng nguồn gốc đại trực tràng hoặc đường tiêu hóa dưới.
SATB2 cũng có thể được duy trì ở các ổ di căn của ung thư đại trực tràng, vì vậy marker này có thể hữu ích khi bệnh nhân không còn tổn thương nguyên phát rõ ràng nhưng xuất hiện tổn thương ở cơ quan khác.
Tuy nhiên, SATB2 cũng không phải marker tuyệt đối đặc hiệu. Một số khối u ngoài đại trực tràng vẫn có thể biểu hiện SATB2, do đó không thể dựa vào SATB2 đơn độc để khẳng định nguồn gốc.
4. Vì sao CDX2 và SATB2 thường được làm cùng nhau?
Đây là điểm rất quan trọng.
Trong giải phẫu bệnh, một marker có thể có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu chưa đủ cao. Một marker khác có thể có độ đặc hiệu tốt hơn nhưng lại không được biểu hiện ở tất cả các trường hợp.
CDX2 và SATB2 bổ sung cho nhau theo cách đó.
Một adenocarcinoma đại trực tràng điển hình có thể biểu hiện:
CDX2 dương tính + SATB2 dương tính.
Khi cả hai cùng dương tính, khả năng nguồn gốc đại trực tràng được củng cố đáng kể, đặc biệt khi hình thái mô học phù hợp và các marker khác không gợi ý một nguồn gốc khác. Nghiên cứu bệnh học cho thấy sự kết hợp CDX2/SATB2 có độ đặc hiệu cao hơn so với việc sử dụng từng marker riêng lẻ trong việc nhận diện adenocarcinoma nguồn gốc đường tiêu hóa dưới.
Có thể hình dung đơn giản rằng:
CDX2 là một “tín hiệu đường ruột”.
SATB2 là một “tín hiệu mạnh hơn hướng về đại trực tràng/đường tiêu hóa dưới”.
Khi cả hai cùng xuất hiện, bác sĩ có thêm cơ sở để xác định nguồn gốc của carcinoma.
5. Nếu CDX2 dương tính nhưng SATB2 âm tính thì sao?
Không nên kết luận ngay rằng khối u không phải ung thư đại trực tràng.
Một số adenocarcinoma đại trực tràng có thể mất biểu hiện SATB2, đặc biệt trong những khối u có đặc điểm biệt hóa kém, dạng nhẫn, dạng nhầy hoặc một số nhóm có bất thường phân tử nhất định.
Do đó, mẫu hình:
CDX2 (+), SATB2 (-)
vẫn có thể gặp trong ung thư đại trực tràng.
Bác sĩ sẽ phải xem xét thêm:
hình thái mô học;
CK7 và CK20;
các marker khác tùy trường hợp;
vị trí tổn thương;
tiền sử ung thư;
kết quả nội soi;
CT, MRI hoặc PET/CT;
và toàn bộ bệnh cảnh lâm sàng.
Đây là lý do không nên áp dụng một quy tắc đơn giản kiểu:
SATB2 âm tính = không phải đại trực tràng.
Quy tắc đó không chính xác.
6. Nếu cả CDX2 và SATB2 đều âm tính thì có loại trừ ung thư đại trực tràng không?
Không.
Một số ung thư đại trực tràng vẫn có thể mất biểu hiện CDX2 hoặc SATB2. Tình trạng mất các marker này có thể gặp nhiều hơn trong một số nhóm ung thư có đặc điểm mô học hoặc phân tử đặc biệt, chẳng hạn các u kém biệt hóa hoặc một số ung thư đại trực tràng có thiếu hụt hệ thống sửa chữa bắt cặp sai DNA (MMR deficiency) hoặc đột biến BRAF.
Do đó:
CDX2 âm tính không loại trừ ung thư đại trực tràng.
SATB2 âm tính cũng không loại trừ ung thư đại trực tràng.
Nếu cả hai cùng âm tính, việc xác định nguồn gốc có thể khó khăn hơn và bác sĩ có thể phải mở rộng panel IHC hoặc dựa nhiều hơn vào hình thái học và các thông tin lâm sàng, hình ảnh học.
Đặc biệt, mất cả CDX2 và SATB2 không chỉ có ý nghĩa về mặt chẩn đoán mà trong một số nghiên cứu còn liên quan đến những đặc điểm sinh học và tiên lượng khác của ung thư đại trực tràng. Tuy nhiên, đây không phải là hai marker được dùng đơn độc để quyết định tiên lượng hoặc điều trị.
7. CDX2 và SATB2 có phải là dấu ấn của “ung thư đường tiêu hóa” nói chung không?
Cần phân biệt hai khái niệm: định hướng nguồn gốc đường tiêu hóa và xác định một cơ quan cụ thể.
CDX2 có thể được biểu hiện trong nhiều khối u có biệt hóa đường ruột. Vì vậy, CDX2 dương tính không thể tự mình phân biệt chắc chắn:
đại tràng;
trực tràng;
ruột non;
một số u dạ dày;
hoặc một số khối u khác có biệt hóa kiểu ruột.
SATB2 có xu hướng hữu ích hơn khi câu hỏi chẩn đoán là liệu một adenocarcinoma có nguồn gốc đại trực tràng/đường tiêu hóa dưới hay không.
Nhưng ngay cả khi SATB2 và CDX2 cùng dương tính, bác sĩ vẫn có thể cần các marker khác để phân biệt những nguồn gốc gần nhau hoặc những tình huống đặc biệt.
8. Vì sao bác sĩ có thể làm thêm CK7 và CK20?
Khi nghi ngờ adenocarcinoma đường tiêu hóa, CK7 và CK20 thường được sử dụng cùng với CDX2 và SATB2 trong một số panel IHC.
Một mẫu hình kinh điển thường được nhắc đến trong adenocarcinoma đại trực tràng là:
CK7 âm tính, CK20 dương tính, CDX2 dương tính.
Nếu bổ sung thêm:
SATB2 dương tính
thì khả năng nguồn gốc đại trực tràng càng được củng cố.
Tuy nhiên, đây là mẫu hình thường gặp chứ không phải tiêu chuẩn tuyệt đối. Một số adenocarcinoma đại trực tràng có thể biểu hiện CK7, mất CK20 hoặc giảm CDX2, đặc biệt trong những nhóm mô học và phân tử không điển hình. Đồng thời, một số carcinoma ngoài đại trực tràng cũng có thể biểu hiện CDX2 hoặc CK20.
Vì vậy, bác sĩ không đọc từng marker một cách tách biệt mà xem toàn bộ mẫu hình biểu hiện.
9. Một ví dụ để dễ hình dung
Giả sử một người bệnh được phát hiện một khối u ở gan. Hình ảnh học cho thấy nhiều tổn thương gan nhưng chưa xác định được nguồn gốc. Sinh thiết một tổn thương cho thấy adenocarcinoma.
Nếu IHC cho kết quả:
CK7 âm tính, CK20 dương tính, CDX2 dương tính, SATB2 dương tính
thì mẫu hình này rất phù hợp với khả năng adenocarcinoma có nguồn gốc đại trực tràng di căn đến gan.
Nhưng bác sĩ vẫn cần kiểm tra xem có tổn thương nguyên phát tại đại tràng hoặc trực tràng hay không, chẳng hạn bằng nội soi đại tràng khi phù hợp, đồng thời đối chiếu với CT, MRI, PET/CT và các thông tin lâm sàng khác.
Ngược lại, nếu một adenocarcinoma ở gan có:
CDX2 âm tính, SATB2 âm tính, CK7 dương tính
thì bác sĩ sẽ không có bằng chứng IHC mạnh hướng về đại trực tràng và sẽ phải cân nhắc nhiều nguồn gốc khác.
Hai ví dụ này chỉ nhằm minh họa cách bác sĩ ghép các kết quả lại với nhau, chứ không phải công thức để người bệnh tự xác định nguồn gốc ung thư.
10. CDX2 và SATB2 có vai trò gì khi ung thư đã di căn?
Đây là một trong những tình huống CDX2 và SATB2 có giá trị rõ nhất.
Ví dụ, người bệnh có một adenocarcinoma ở:
gan;
phổi;
xương;
hạch;
hoặc một vị trí khác nhưng chưa biết ung thư nguyên phát bắt đầu từ đâu.
Hình thái adenocarcinoma ở các cơ quan khác nhau đôi khi rất giống nhau. Khi đó, bác sĩ cần tìm các dấu ấn giúp trả lời câu hỏi:
“Khối u này xuất phát từ cơ quan nào?”
Nếu tế bào u biểu hiện CDX2 và SATB2 theo mẫu hình phù hợp, khả năng nguồn gốc đại trực tràng được tăng lên.
Điều này có thể làm thay đổi cả quá trình tìm kiếm ổ bệnh nguyên phát và cách bác sĩ tiếp cận điều trị.
Tuy nhiên, cần nhớ rằng IHC giúp định hướng nguồn gốc, không thay thế việc tìm kiếm tổn thương nguyên phát bằng các phương pháp phù hợp.
11. CDX2 và SATB2 có quyết định thuốc điều trị không?
Thông thường, không phải theo cách trực tiếp.
CDX2 và SATB2 chủ yếu là các dấu ấn chẩn đoán và định hướng nguồn gốc. Chúng giúp bác sĩ xác định hoặc củng cố loại carcinoma và nguồn gốc của khối u.
Trong ung thư đại trực tràng, việc lựa chọn điều trị còn phụ thuộc vào nhiều thông tin khác như:
giai đoạn TNM;
tình trạng toàn thân;
vị trí và mức độ lan tràn của bệnh;
RAS, BRAF và các biomarker phân tử khác khi phù hợp;
MMR/MSI;
HER2 hoặc các dấu ấn khác trong những trường hợp được chỉ định;
và các yếu tố lâm sàng khác.
Đặc biệt, MMR/MSI có vai trò quan trọng trong đánh giá ung thư đại trực tràng và lựa chọn một số chiến lược điều trị miễn dịch. CAP hiện có hướng dẫn riêng về xét nghiệm MMR/MSI để xác định những người bệnh có thể phù hợp với liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.
Vì vậy, CDX2 hoặc SATB2 không nên được hiểu là “marker để chọn thuốc”.
12. Nếu CDX2 hoặc SATB2 âm tính thì có phải ung thư nặng hơn không?
Không nên kết luận như vậy chỉ từ một kết quả IHC.
Một số nghiên cứu cho thấy mất biểu hiện CDX2 hoặc SATB2 có liên quan với những đặc điểm sinh học không thuận lợi ở một số nhóm ung thư đại trực tràng, chẳng hạn biệt hóa kém hoặc một số đặc điểm phân tử nhất định.
Tuy nhiên, tiên lượng của một người bệnh không thể được xác định chỉ bằng việc CDX2 hay SATB2 dương tính hoặc âm tính.
Giai đoạn bệnh, đặc điểm mô học, xâm lấn, tình trạng hạch, di căn, biomarker phân tử và đáp ứng điều trị vẫn có vai trò quan trọng hơn trong đánh giá tổng thể.
Do đó, nếu phiếu giải phẫu bệnh ghi:
CDX2 âm tính
hoặc:
SATB2 âm tính
bác không nên tự hiểu rằng “ung thư đã nặng hơn”.
Cần xem toàn bộ báo cáo và hỏi bác sĩ giải phẫu bệnh hoặc bác sĩ điều trị về ý nghĩa của kết quả trong chính trường hợp của mình.
13. Một số hiểu lầm thường gặp
CDX2 dương tính = ung thư đại tràng. Không hoàn toàn đúng. CDX2 là marker của biệt hóa đường ruột và có thể biểu hiện ở nhiều khối u khác.
SATB2 dương tính = chắc chắn ung thư đại trực tràng. Không thể kết luận tuyệt đối chỉ dựa vào một marker.
CDX2 âm tính = không phải ung thư đại trực tràng. Sai. Một tỷ lệ ung thư đại trực tràng có thể giảm hoặc mất biểu hiện CDX2.
SATB2 âm tính = không phải ung thư đại trực tràng. Cũng không đúng.
CDX2 và SATB2 dương tính = không cần nội soi tìm ung thư đại tràng. Không đúng. IHC chỉ cung cấp bằng chứng định hướng; việc tìm tổn thương nguyên phát vẫn cần dựa vào bệnh cảnh và các phương pháp chẩn đoán phù hợp.
CDX2/SATB2 là xét nghiệm gen. Không phải. Đây là các dấu ấn hóa mô miễn dịch, được đánh giá trên mô bệnh phẩm.
14. Người bệnh nên đọc kết quả CDX2 và SATB2 như thế nào?
Nếu trên phiếu giải phẫu bệnh có ghi:
CDX2: Positive
hoặc:
SATB2: Positive
bác có thể hiểu rằng bác sĩ đang sử dụng những dấu ấn này để đánh giá hướng biệt hóa và nguồn gốc của tế bào ung thư.
Điều quan trọng hơn là xem chúng xuất hiện trong bối cảnh nào.
Nếu báo cáo ghi:
Adenocarcinoma + CDX2 (+) + SATB2 (+)
thì đây là mẫu hình rất có giá trị khi bác sĩ đang tìm nguồn gốc đại trực tràng.
Nhưng nếu chỉ có:
CDX2 (+)
mà không biết hình thái mô học, các marker khác và vị trí tổn thương thì chưa thể đưa ra kết luận tương tự.
Nói cách khác, không nên đọc kết quả IHC theo từng dòng riêng lẻ. Hãy đọc phần mô tả mô học, panel IHC và kết luận giải phẫu bệnh như một tổng thể.
Kết luận
CDX2 và SATB2 là hai dấu ấn hóa mô miễn dịch quan trọng trong việc xác định nguồn gốc của adenocarcinoma, đặc biệt khi bác sĩ cần phân biệt ung thư đại trực tràng với các adenocarcinoma có nguồn gốc từ cơ quan khác.
CDX2 thường được xem là marker nhạy đối với biệt hóa đường ruột, trong khi SATB2 có giá trị đặc biệt trong việc củng cố khả năng nguồn gốc đại trực tràng hoặc đường tiêu hóa dưới. Khi hai marker cùng dương tính trong một adenocarcinoma, đặc biệt ở vị trí di căn như gan hoặc hạch, khả năng nguồn gốc đại trực tràng được củng cố đáng kể. Tuy nhiên, không có marker nào hoàn toàn đặc hiệu và cũng không có marker nào đủ để tự mình xác định chẩn đoán trong mọi trường hợp.
Điều quan trọng là CDX2 và SATB2 không phải những “con dấu” cho biết chắc chắn ung thư xuất phát từ đâu. Chúng là những mảnh ghép giúp bác sĩ ghép lại bức tranh chẩn đoán cùng với hình thái mô học, CK7, CK20 và các marker khác khi cần, đồng thời đối chiếu với nội soi, CT, MRI, PET/CT, tiền sử bệnh và các xét nghiệm sinh học phân tử.
Vì vậy, nếu bác nhìn thấy CDX2 (+) hoặc SATB2 (+) trên phiếu giải phẫu bệnh, điều cần quan tâm nhất không phải là tự kết luận “tôi bị ung thư đại tràng”, mà là hiểu rằng bác sĩ đang tìm kiếm dấu hiệu giúp xác định nguồn gốc của tế bào u.
Mời bác đọc bài viết sau: Hiểu về hóa mô miễn dịch – CK7 và CK20 được sử dụng như thế nào để tìm nguồn gốc khối u?
Tài liệu tham khảo
College of American Pathologists. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Carcinoma. CAP Guideline.
Brown IS, Bettington ML, Bettington A, et al. Practical Immunohistochemistry in Neoplastic Pathology of the Gastrointestinal Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2017;141(9):1155-1174.
Dragomir A, de Wit M, Johansson C, Uhlen M, Pontén F. The Role of SATB2 as a Diagnostic Marker for Colorectal Cancer and Its Metastases. Journal of Clinical Pathology. 2018.
Magnusson K, de Wit M, Brennan DJ, et al. SATB2 in Combination With Cytokeratin 20 and CDX2 Is a Sensitive and Specific Marker of Colorectal Cancer. British Journal of Cancer. 2011.
Lin F, Shi J, Zhu S, et al. Diagnostic Utility of SATB2 in Metastatic Colorectal Carcinoma and Comparison With CDX2 and CK20. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2014.
Kaimaktchiev V, Terracciano L, Tornillo L, et al. The Homeobox Intestinal Differentiation Factor CDX2 Is Selectively Expressed in GI Tumors. Modern Pathology. 2004.
Rosati G, et al. SATB2 and CDX2 Are Prognostic Biomarkers in DNA Mismatch Repair Protein Deficient Colon Cancer. Modern Pathology. 2019.
College of American Pathologists. Mismatch Repair and Microsatellite Instability Testing for Immune Checkpoint Inhibitor Therapy. CAP Guideline. 2022.
Use of SATB2 and CDX2 Immunohistochemistry to Characterize and Diagnose Colorectal Cancer. PubMed. 2024.