Hiểu về hóa mô miễn dịch – CK7 và CK20 được sử dụng như thế nào để tìm nguồn gốc khối u?
Khi một người bệnh được phát hiện một khối u ở gan, phổi, hạch hoặc xương, một trong những câu hỏi quan trọng nhất của bác sĩ là: khối u này xuất phát từ chính cơ quan đó hay là ung thư từ một cơ quan khác đã di căn đến?
Đây không phải lúc nào cũng là câu hỏi dễ trả lời. Trên kính hiển vi, nhiều loại adenocarcinoma ở các cơ quan khác nhau có thể có hình thái khá giống nhau. Khi đó, bác sĩ giải phẫu bệnh có thể sử dụng hóa mô miễn dịch để tìm thêm những đặc điểm giúp định hướng nguồn gốc của tế bào u. CK7 và CK20 là hai dấu ấn kinh điển được sử dụng trong tình huống này.
Tuy nhiên, bác cần lưu ý ngay từ đầu: CK7 và CK20 không phải là hai xét nghiệm có thể chỉ ra chính xác “ung thư nằm ở đâu”. Chúng giúp bác sĩ thu hẹp danh sách những khả năng có thể xảy ra. Kết quả phải được đọc cùng với hình thái mô học, các dấu ấn miễn dịch khác, vị trí tổn thương, tiền sử bệnh, CT, MRI, PET/CT và những xét nghiệm cần thiết khác.
1. CK7 và CK20 là gì?
CK là viết tắt của Cytokeratin, hay keratin biểu mô. Đây là nhóm protein cấu trúc nằm trong tế bào biểu mô. Các loại tế bào biểu mô khác nhau có thể biểu hiện những loại cytokeratin khác nhau, vì vậy việc phát hiện CK7 và CK20 trong tế bào u có thể cung cấp một số thông tin về đặc điểm biệt hóa của khối u.
CK7 (Cytokeratin 7) và CK20 (Cytokeratin 20) là hai cytokeratin trọng lượng phân tử thấp được sử dụng khá rộng rãi trong giải phẫu bệnh. CK7 thường gặp trong nhiều loại carcinoma có nguồn gốc từ phổi, vú, đường mật, tụy, đường sinh dục nữ và một số cơ quan khác. CK20 lại thường được biểu hiện trong biểu mô đường tiêu hóa, đặc biệt là đại trực tràng, đồng thời có thể gặp trong một số loại u khác như carcinoma đường niệu và Merkel cell carcinoma.
Điểm quan trọng là CK7 và CK20 thường được đánh giá cùng nhau, tạo thành một “mẫu hình” biểu hiện.
Có bốn mẫu hình cơ bản:
CK7 dương tính, CK20 âm tính
CK7 dương tính, CK20 dương tính
CK7 âm tính, CK20 dương tính
CK7 âm tính, CK20 âm tính
Mỗi mẫu hình sẽ làm bác sĩ nghĩ nhiều hơn đến một số nhóm u nhất định, nhưng không có mẫu hình nào đồng nghĩa với một cơ quan duy nhất.
2. Vì sao phải xét nghiệm cả CK7 và CK20?
Hãy hình dung bác có một adenocarcinoma được sinh thiết từ gan. Kết quả mô học cho biết đây là adenocarcinoma, nhưng hình thái chưa đủ để xác định khối u xuất phát từ đâu.
Lúc này, bác sĩ có thể nghĩ đến nhiều khả năng, chẳng hạn ung thư đường mật nguyên phát, ung thư đại trực tràng di căn, ung thư dạ dày di căn, ung thư tụy di căn hoặc một số adenocarcinoma khác.
Nếu chỉ làm một marker, thông tin thu được có thể chưa đủ. Khi đánh giá CK7 và CK20 cùng nhau, bác sĩ có thêm một “mẫu vân tay” của tế bào u để thu hẹp các khả năng.
Ví dụ, một adenocarcinoma có CK7 âm tính và CK20 dương tính sẽ khiến bác sĩ quan tâm nhiều đến nguồn gốc đại trực tràng hơn. Ngược lại, một adenocarcinoma CK7 dương tính và CK20 âm tính thường phù hợp với nhiều nguồn gốc khác như phổi, vú, nội mạc tử cung, tuyến giáp hoặc một số carcinoma đường mật, tụy và đường tiêu hóa trên.
Nhưng chính ở đây rất dễ xảy ra hiểu lầm. CK7 dương tính/CK20 âm tính không có nghĩa là chắc chắn ung thư phổi, cũng như CK7 âm tính/CK20 dương tính không có nghĩa là chắc chắn ung thư đại trực tràng.
CK7 và CK20 chỉ giúp bác sĩ ưu tiên một số khả năng hơn những khả năng khác.
3. Bốn mẫu hình CK7 và CK20 thường được hiểu như thế nào?
CK7 dương tính, CK20 âm tính
Đây là một mẫu hình khá phổ biến và gặp ở nhiều loại carcinoma. Nó có thể gặp trong adenocarcinoma phổi, ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung, ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng dạng thanh dịch, một số ung thư tuyến giáp, tuyến nước bọt và một số carcinoma đường mật hoặc tụy.
Vì có quá nhiều loại u cùng mang mẫu hình này, CK7+/CK20− một mình thường không đủ để xác định nguồn gốc. Một hướng dẫn về ung thư không rõ nguyên phát cũng ghi nhận đây là mẫu hình phổ biến nhất trong carcinoma không rõ nguyên phát nhưng không đặc hiệu cho một vị trí giải phẫu cụ thể.
Trong trường hợp nghi ngờ ung thư phổi, bác sĩ thường phải kết hợp thêm những marker có tính định hướng cơ quan tốt hơn, chẳng hạn TTF-1 và Napsin A trong adenocarcinoma phổi, tùy hình thái và bối cảnh.
CK7 âm tính, CK20 dương tính
Đây là mẫu hình kinh điển được liên hệ với adenocarcinoma đại trực tràng. Khi một adenocarcinoma được phát hiện ở gan, phổi hoặc hạch và có CK7−/CK20+, bác sĩ sẽ đặc biệt quan tâm đến khả năng nguồn gốc đại trực tràng.
Trong tình huống này, bác sĩ có thể làm thêm CDX2 và SATB2. Nếu khối u đồng thời biểu hiện CDX2 và SATB2 theo mẫu hình phù hợp, khả năng nguồn gốc đại trực tràng sẽ được củng cố thêm.
Tuy nhiên, ngay cả mẫu hình CK7−/CK20+ cũng không phải tuyệt đối. Một số u đường tiêu hóa trên và một số loại u khác cũng có thể biểu hiện kiểu này. Một số ung thư đại trực tràng, đặc biệt những trường hợp có đặc điểm mô học hoặc phân tử không điển hình, cũng có thể không giữ nguyên mẫu hình kinh điển.
CK7 dương tính, CK20 dương tính
Mẫu hình này thường khiến bác sĩ nghĩ đến một số carcinoma đường tiêu hóa trên, tụy, đường mật, urothelial carcinoma và carcinoma buồng trứng dạng nhầy, trong số nhiều khả năng khác.
Do có nhiều nguồn gốc khác nhau cùng có thể mang mẫu hình CK7+/CK20+, đây thường là tình huống cần mở rộng panel IHC và đối chiếu chặt chẽ với lâm sàng và hình ảnh học.
CK7 âm tính, CK20 âm tính
Mẫu hình hai marker cùng âm tính có thể gặp ở một số loại u như ung thư biểu mô tế bào gan, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư biểu mô tế bào vảy, một số ung thư thận và một số u thần kinh nội tiết, nhưng cũng có nhiều trường hợp khác.
Do vậy, CK7−/CK20− thường không giúp xác định một cơ quan cụ thể. Khi gặp mẫu hình này, bác sĩ cần dựa nhiều hơn vào hình thái học và các marker đặc hiệu khác.
4. Có thể nhớ CK7 và CK20 bằng một quy tắc đơn giản không?
Có thể dùng mẫu hình trên như một cách định hướng ban đầu, nhưng không nên biến nó thành công thức chẩn đoán.
Một cách nhớ tương đối dễ là:
CK7 thường gặp ở nhiều carcinoma ngoài đường tiêu hóa dưới.
CK20 thường gợi ý biệt hóa đường tiêu hóa, đặc biệt đại trực tràng, nhưng cũng có thể gặp ở một số u khác.
Vì vậy:
CK7−/CK20+ → nghĩ nhiều đến đại trực tràng.
CK7+/CK20− → nghĩ đến nhiều nguồn gốc khác nhau, trong đó có phổi, vú, Müllerian và một số nguồn gốc khác.
CK7+/CK20+ → có thể gặp ở tụy, đường mật, dạ dày, urothelial và một số u khác.
CK7−/CK20− → thường không đủ để định hướng một cơ quan cụ thể.
Đây chỉ là bản đồ định hướng, không phải “bảng tra cứu để chẩn đoán”.
5. Tại sao cùng một loại ung thư nhưng CK7 hoặc CK20 đôi khi lại khác nhau?
Đây là một trong những lý do khiến việc tự đọc bảng CK7/CK20 rất dễ dẫn đến kết luận sai.
Không phải tất cả các tế bào trong cùng một loại ung thư đều biểu hiện marker giống nhau. Mức độ biệt hóa, đặc điểm mô học, biến đổi phân tử và sự không đồng nhất của khối u đều có thể làm thay đổi biểu hiện của cytokeratin.
Ví dụ, adenocarcinoma đại trực tràng thường có mẫu hình CK7−/CK20+, nhưng không phải tất cả trường hợp đều như vậy. Một số ung thư trực tràng có thể biểu hiện CK7, và một số ung thư đại trực tràng có đặc điểm phân tử đặc biệt có thể không giữ mẫu hình kinh điển.
Tương tự, lung adenocarcinoma thường được định hướng bằng CK7 dương tính và CK20 âm tính, nhưng một số trường hợp có thể biểu hiện CK20 khu trú hoặc không hoàn toàn phù hợp với mẫu hình điển hình.
Vì vậy, nếu phiếu xét nghiệm ghi:
CK7: dương tính
CK20: dương tính
không nên nghĩ rằng “kết quả bị sai” chỉ vì bác đã đọc ở đâu đó rằng loại ung thư này phải âm tính.
Bác sĩ giải phẫu bệnh luôn đánh giá cường độ, mức độ lan tỏa, kiểu nhuộm và sự phù hợp với hình thái mô học, chứ không chỉ nhìn vào chữ “+” hoặc “−”.
6. CK7 và CK20 có thể xác định ung thư nguyên phát hay di căn không?
Không thể xác định một cách chắc chắn chỉ bằng CK7 và CK20.
Đây là điểm rất quan trọng đối với người bệnh.
Giả sử một người bệnh có một khối u ở gan. Nếu sinh thiết cho thấy adenocarcinoma và kết quả CK7−/CK20+, mẫu hình này có thể làm bác sĩ nghi ngờ ung thư đại trực tràng di căn đến gan.
Nhưng để đi đến chẩn đoán cuối cùng, bác sĩ vẫn cần trả lời câu hỏi:
Có thực sự có khối u nguyên phát ở đại tràng hoặc trực tràng hay không?
Khi đó, bác sĩ có thể xem xét CT, MRI, PET/CT, nội soi đại tràng và các xét nghiệm khác tùy trường hợp. Nếu tìm thấy tổn thương nguyên phát phù hợp, kết quả IHC sẽ trở thành một phần bằng chứng hỗ trợ cho chẩn đoán.
Ngược lại, nếu không tìm thấy tổn thương nguyên phát, bác sĩ có thể cần tiếp tục mở rộng đánh giá.
Nói cách khác, IHC định hướng nguồn gốc, còn chẩn đoán nguồn gốc cuối cùng là kết quả của quá trình tổng hợp nhiều loại thông tin.
7. Vì sao CK7 và CK20 thường được kết hợp với những marker khác?
CK7 và CK20 là những marker tương đối rộng, vì vậy trong nhiều trường hợp chúng chỉ giúp thu hẹp danh sách chẩn đoán.
Sau đó, bác sĩ sẽ lựa chọn các marker khác dựa trên câu hỏi cụ thể.
Nếu nghi ngờ ung thư phổi, có thể cần TTF-1, Napsin A và các marker phù hợp khác.
Nếu nghi ngờ ung thư đại trực tràng, có thể bổ sung CDX2 và SATB2.
Nếu nghi ngờ ung thư vú, có thể xem xét ER, GATA3, mammaglobin hoặc các marker khác tùy trường hợp.
Nếu nghi ngờ ung thư tuyến tiền liệt, PSA và NKX3.1 có thể có giá trị.
Nếu nghi ngờ ung thư Müllerian, các marker như PAX8 và WT1 có thể được cân nhắc.
Như vậy, CK7 và CK20 thường là một phần của chiến lược IHC, chứ không phải toàn bộ chiến lược.
Các tổng quan hiện đại về carcinoma không rõ nguyên phát nhấn mạnh rằng panel IHC nên được lựa chọn theo hình thái mô học và câu hỏi chẩn đoán cụ thể, đồng thời phải tránh sử dụng quá nhiều marker không cần thiết vì mô bệnh phẩm có thể cần được bảo tồn cho xét nghiệm phân tử.
8. Một ví dụ để dễ hình dung
Giả sử bác được phát hiện một khối u ở gan. Sinh thiết cho thấy:
Adenocarcinoma.
Lúc này chưa thể biết chắc khối u xuất phát từ gan, đường mật, đại trực tràng, dạ dày, tụy hay cơ quan khác.
Bác sĩ làm thêm IHC và nhận được:
CK7: âm tính
CK20: dương tính
Kết quả này làm tăng khả năng nguồn gốc đại trực tràng. Bác sĩ có thể tiếp tục xem xét CDX2 và SATB2. Nếu hai marker này cũng phù hợp, hướng chẩn đoán ung thư đại trực tràng di căn gan càng được củng cố.
Sau đó, bác sĩ đối chiếu với CT và nội soi đại tràng. Nếu phát hiện một khối u đại tràng phù hợp, các dữ kiện sẽ liên kết với nhau thành một chẩn đoán có cơ sở hơn.
Điều quan trọng ở đây là không có bước nào chỉ dựa vào một marker.
CK7 và CK20 chỉ là một trong những mảnh ghép đầu tiên.
9. Nếu kết quả CK7 và CK20 không phù hợp với chẩn đoán ban đầu thì sao?
Đây là tình huống hoàn toàn có thể xảy ra và không nhất thiết có nghĩa là kết quả xét nghiệm sai.
Ví dụ, hình ảnh học cho thấy một khối u phổi và bác sĩ nghi ngờ adenocarcinoma phổi, nhưng mẫu bệnh phẩm lại có CK7 và CK20 không hoàn toàn điển hình.
Khi đó, bác sĩ có thể xem xét lại:
hình thái mô học;
chất lượng và kích thước mẫu bệnh phẩm;
cường độ và kiểu phân bố của marker;
TTF-1, Napsin A hoặc các marker khác;
vị trí và đặc điểm tổn thương trên CT/PET-CT;
tiền sử ung thư trước đây;
và khi cần, xét nghiệm sinh học phân tử.
Trong thực tế, các nghiên cứu trên số lượng lớn khối u cho thấy biểu hiện CK7 và CK20 rất đa dạng giữa các loại ung thư, và một số nguồn gốc có thể có nhiều mẫu hình khác nhau. Vì vậy, việc sử dụng bảng CK7/CK20 một cách máy móc có thể dẫn đến sai lệch.
10. CK7 và CK20 có quyết định phương pháp điều trị không?
Thông thường, không trực tiếp.
Vai trò chính của CK7 và CK20 là giúp phân loại carcinoma và định hướng nguồn gốc khối u. Khi nguồn gốc được xác định, bác sĩ mới có thể tiếp tục đánh giá những yếu tố quyết định điều trị.
Ví dụ, nếu xác định một adenocarcinoma ở gan thực chất là ung thư đại trực tràng di căn, người bệnh sẽ được tiếp cận theo hướng ung thư đại trực tràng di căn chứ không phải ung thư gan nguyên phát.
Sau đó, các xét nghiệm khác như RAS, BRAF, MMR/MSI, HER2 hoặc các biomarker phù hợp có thể được sử dụng để lựa chọn chiến lược điều trị trong những trường hợp được chỉ định.
Nếu khối u được xác định là ung thư phổi, hệ thống xét nghiệm phân tử lại có thể tập trung vào những thay đổi có ý nghĩa điều trị như EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, KRAS và các biomarker khác tùy loại bệnh.
Vì vậy, CK7 và CK20 thường giúp trả lời câu hỏi:
“Khối u có thể xuất phát từ đâu?”
Trong khi các xét nghiệm phân tử lại có thể giúp trả lời những câu hỏi khác:
“Khối u có đặc điểm sinh học nào?”
“Có biomarker nào có ý nghĩa điều trị không?”
Hai nhóm xét nghiệm này có liên quan nhưng không thể đánh đồng với nhau.
11. Có nên tự đọc CK7/CK20 theo bảng trên mạng không?
Bác có thể dùng bảng CK7/CK20 để hiểu nguyên tắc, nhưng không nên dùng nó để tự xác định nguồn gốc ung thư.
Một phần vì các mẫu hình biểu hiện không tuyệt đối. Phần khác vì bác sĩ giải phẫu bệnh không chỉ dựa vào kết quả dương tính hay âm tính mà còn xem xét hình thái mô học, mức độ biểu hiện, vị trí nhuộm và sự phù hợp giữa nhiều marker.
Đặc biệt, trong một số trường hợp carcinoma kém biệt hóa, mô bệnh phẩm nhỏ hoặc ung thư đã di căn nhiều vị trí, việc xác định nguồn gốc có thể rất khó. Khi đó, bác sĩ có thể cần sử dụng thêm các marker đặc hiệu hơn hoặc xét nghiệm phân tử.
Một nghiên cứu gần đây đánh giá hơn 600 trường hợp thực tế cũng cho thấy CK7 và CK20 có giá trị lớn nhất trong một số tình huống chẩn đoán có mẫu hình đặc trưng, trong khi việc sử dụng đồng thời hai marker để xác định nguồn gốc khối u không phải lúc nào cũng đem lại câu trả lời rõ ràng. Điều này càng cho thấy CK7/CK20 nên được sử dụng có mục tiêu, thay vì coi chúng như một “bộ xét nghiệm tìm ung thư nguyên phát” chung cho mọi trường hợp.
12. Điều quan trọng nhất cần nhớ
Nếu trên kết quả giải phẫu bệnh của bác có ghi CK7 và CK20, bác có thể hiểu đây là hai dấu ấn được sử dụng để xem tế bào u có mang một mẫu hình biểu hiện cytokeratin nào đó hay không.
CK7+/CK20− thường gặp ở nhiều carcinoma ngoài đường tiêu hóa dưới, trong đó có ung thư phổi và ung thư vú, nhưng không đặc hiệu.
CK7−/CK20+ thường hướng nhiều hơn đến adenocarcinoma đại trực tràng, nhưng cũng không tuyệt đối.
CK7+/CK20+ có thể gặp trong một số ung thư tụy, đường mật, dạ dày, urothelial và một số nguồn gốc khác.
CK7−/CK20− có thể gặp ở nhiều loại u và thường không đủ để chỉ ra một cơ quan cụ thể.
Điều quan trọng nhất là không đọc một mẫu hình CK7/CK20 như một chẩn đoán hoàn chỉnh. Bác sĩ cần kết hợp với hình thái mô học và những marker phù hợp khác để tăng độ chính xác của chẩn đoán.
Kết luận
CK7 và CK20 là hai dấu ấn hóa mô miễn dịch kinh điển được sử dụng để định hướng nguồn gốc của carcinoma, đặc biệt trong những trường hợp người bệnh được phát hiện một khối u hoặc tổn thương di căn nhưng chưa xác định rõ ung thư nguyên phát nằm ở đâu.
Giá trị của hai marker nằm ở mẫu hình kết hợp, chứ không nằm ở một kết quả dương tính hay âm tính riêng lẻ. Mẫu hình CK7−/CK20+ thường khiến bác sĩ nghĩ nhiều đến đại trực tràng, trong khi CK7+/CK20− có thể gặp ở nhiều carcinoma khác nhau, bao gồm phổi, vú và nhiều nguồn gốc khác. Tuy nhiên, các mẫu hình này có những ngoại lệ đáng kể và không thể được sử dụng như quy tắc tuyệt đối.
Vì vậy, nếu bác thấy trên phiếu giải phẫu bệnh có dòng CK7 (+), CK20 (−) hoặc ngược lại, điều quan trọng không phải là tự tra bảng rồi kết luận mình mắc ung thư ở cơ quan nào. Hãy hiểu rằng bác sĩ đang sử dụng những dấu ấn này để thu hẹp các khả năng về nguồn gốc khối u, sau đó kết hợp với hình thái mô học, các dấu ấn miễn dịch khác, hình ảnh học và bệnh cảnh thực tế để đưa ra chẩn đoán cuối cùng.
Điều quan trọng không phải là nhớ CK7 phải dương tính hay CK20 phải âm tính ở từng loại ung thư, mà là hiểu rằng mỗi marker chỉ cung cấp một mảnh ghép trong toàn bộ quá trình xác định nguồn gốc khối u.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về hóa mô miễn dịch ung thư vú – ER, PR, HER2, Ki-67 nói lên điều gì?
Tài liệu tham khảo
Chu P, Wu E, Weiss LM. Cytokeratin 7 and Cytokeratin 20 Expression in Epithelial Neoplasms: A Survey of 435 Cases. Modern Pathology. 2000;13:962-972.
Tot T. Cytokeratins 7 and 20 in carcinomas of unknown primary: patterns and pitfalls in interpretation. Diagnostic Pathology. Tổng quan về ứng dụng CK7/CK20 trong định hướng nguồn gốc carcinoma.
Selves J, Long-Mira E, Mathieu MC, Rochaix P, Ilié M. Immunohistochemistry for Diagnosis of Metastatic Carcinomas of Unknown Primary Site. Cancers (Basel). 2018;10(4):108.
Rassy E, Pavlidis N. Progress in refining the clinical management of cancer of unknown primary in the molecular era. Nature Reviews Clinical Oncology. 2020.
SEOM-GECOD. SEOM-GECOD Clinical Guideline for Unknown Primary Cancer. 2021.
Simon R, et al. Cytokeratin 7 and cytokeratin 20 expression in cancer: A tissue microarray study on 15,424 cancers. 2022.
College of American Pathologists. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Carcinoma. CAP Guideline.
Brown IS, Bettington ML, Bettington A, et al. Practical Immunohistochemistry in Neoplastic Pathology of the Gastrointestinal Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2017;141(9):1155-1174.
Gown AM, et al. Cytokeratin 7 and cytokeratin 20 expression in carcinomas of various origins. Các nghiên cứu nền tảng về ứng dụng phối hợp CK7/CK20 trong định hướng nguồn gốc carcinoma.