Hiểu về xét nghiệm gen – Fusion nghĩa là gì?
Khi đọc kết quả xét nghiệm gene trong ung thư, bác có thể gặp những thuật ngữ như mutation, deletion, amplification, fusion hoặc rearrangement. Trong số đó, fusion là một dạng bất thường gene đặc biệt quan trọng vì trong một số loại ung thư, gene fusion có thể trở thành yếu tố trực tiếp thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư và đồng thời là mục tiêu của thuốc điều trị đích.
Nếu mutation có thể hình dung là một vài “chữ” trong DNA bị thay đổi, deletion là một đoạn DNA bị mất, amplification là một gene có quá nhiều bản sao, thì fusion có thể hình dung là hai đoạn gene vốn nằm riêng biệt bị nối lại với nhau thành một gene bất thường.
Một gene fusion có thể tạo ra một protein bất thường có hoạt tính mạnh hoặc làm thay đổi cách tế bào tăng trưởng, phân chia và sống sót. Đây là lý do việc phát hiện một số gene fusion có thể có ý nghĩa điều trị rất lớn.
1. Fusion nghĩa là gì?
Fusion có nghĩa là sự hợp nhất của hai gene hoặc hai phần của gene vốn nằm riêng biệt, tạo thành một trình tự gene mới.
Gene fusion có thể hình thành khi DNA của tế bào bị tái sắp xếp. Một đoạn của gene này được nối với một đoạn của gene khác, tạo thành một cấu trúc mới.
Ví dụ kinh điển:
EML4-ALK
Trong trường hợp này, một phần của gene EML4 được nối với phần của gene ALK, tạo thành một gene fusion mới gọi là EML4-ALK.
Gene fusion này có thể tạo ra một protein ALK bất thường có hoạt tính tyrosine kinase liên tục, từ đó kích hoạt các tín hiệu thúc đẩy tế bào ung thư phát triển.
2. Fusion có phải là đột biến gene không?
Fusion là một dạng thay đổi gene hoặc thay đổi bộ gene, nhưng không giống với đột biến điểm.
Có thể hình dung đơn giản:
Mutation: một hoặc một số “chữ” trong DNA bị thay đổi.
Deletion: một đoạn DNA bị mất.
Amplification: một gene hoặc vùng DNA có quá nhiều bản sao.
Fusion: hai vùng gene vốn tách biệt bị nối lại với nhau.
Vì vậy, khi báo cáo xét nghiệm ghi:
Gene fusion detected
thì điều đó không có nghĩa là phòng xét nghiệm chỉ tìm thấy một mutation thông thường. Họ đã phát hiện một sự hợp nhất bất thường giữa các vùng gene.
3. Gene fusion hình thành như thế nào?
Gene fusion thường hình thành do những bất thường trong cấu trúc DNA hoặc nhiễm sắc thể.
Một cơ chế thường gặp là chromosomal rearrangement, tức tái sắp xếp nhiễm sắc thể.
DNA có thể bị:
Đứt gãy.
Đổi vị trí.
Đảo đoạn.
Lặp đoạn.
hoặc:
Chuyển đoạn giữa các nhiễm sắc thể.
Nếu những đoạn DNA bị đứt và nối lại theo cách bất thường, hai gene vốn không nằm cạnh nhau có thể được nối thành một gene fusion.
Ví dụ, một đoạn của nhiễm sắc thể chứa gene A có thể được nối với đoạn chứa gene B. Nếu điểm nối nằm trong những vùng gene phù hợp, tế bào có thể tạo ra một protein fusion mới.
4. Fusion có phải lúc nào cũng gây ung thư không?
Không.
Không phải mọi gene fusion đều là nguyên nhân gây ung thư.
Trong cơ thể có thể tồn tại nhiều dạng tái sắp xếp DNA khác nhau mà không tạo ra protein có chức năng bất thường.
Một gene fusion chỉ thực sự có ý nghĩa đối với ung thư khi nó tạo ra thay đổi có khả năng thúc đẩy quá trình sinh ung thư hoặc có giá trị như một biomarker.
Những gene fusion có vai trò thúc đẩy trực tiếp sự phát triển của ung thư thường được gọi là oncogenic fusion.
Đây là nhóm fusion đặc biệt quan trọng trong ung thư học.
5. Vì sao gene fusion có thể gây ung thư?
Một gene fusion có thể làm thay đổi hoạt động của protein theo nhiều cơ chế.
Một trong những cơ chế quan trọng nhất là kích hoạt liên tục một protein truyền tín hiệu tăng trưởng.
Ví dụ, một số protein kinase bình thường chỉ được hoạt hóa khi nhận tín hiệu từ bên ngoài tế bào.
Nhưng nếu xảy ra gene fusion, cấu trúc protein có thể bị thay đổi khiến kinase trở nên hoạt động liên tục.
Khi đó, tế bào có thể liên tục nhận được tín hiệu:
“Hãy phát triển.”
“Hãy phân chia.”
“Hãy sống sót.”
Điều này có thể góp phần hình thành và duy trì khối u.
6. EML4-ALK là gì?
EML4-ALK là một trong những gene fusion nổi tiếng nhất trong ung thư phổi.
Nó được tạo ra do sự tái sắp xếp liên quan đến gene ALK và gene EML4.
Kết quả là một gene fusion tạo ra protein ALK bất thường có hoạt tính kinase liên tục.
EML4-ALK đặc biệt quan trọng trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, nhất là nhóm adenocarcinoma.
Nếu xét nghiệm phát hiện ALK fusion phù hợp với tiêu chuẩn chẩn đoán, bệnh nhân có thể là ứng viên cho thuốc ức chế ALK.
Các thuốc nhắm ALK đã trở thành một phần quan trọng trong điều trị ung thư phổi có ALK rearrangement/fusion.
7. Fusion và ALK rearrangement có giống nhau không?
Đây là điểm rất dễ gây nhầm lẫn khi đọc báo cáo.
Trong ung thư phổi, bác có thể gặp:
ALK rearrangement
hoặc:
ALK fusion
Hai thuật ngữ có liên quan chặt chẽ nhưng không hoàn toàn đồng nghĩa về mặt mô tả.
Rearrangement nói đến việc cấu trúc DNA hoặc nhiễm sắc thể đã bị tái sắp xếp.
Fusion nhấn mạnh rằng sự tái sắp xếp đó đã tạo ra sự nối bất thường giữa hai gene hoặc hai vùng gene.
Trong thực hành, nhiều tài liệu về ung thư phổi sử dụng cụm ALK rearrangement để chỉ nhóm bất thường có khả năng tạo ra ALK fusion protein.
Vì vậy, khi đọc báo cáo, bác nên xem chính xác phòng xét nghiệm sử dụng thuật ngữ nào và phương pháp xét nghiệm nào.
8. ROS1 fusion là gì?
ROS1 fusion là một bất thường phân tử quan trọng trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Gene ROS1 có thể bị tái sắp xếp và hợp nhất với một gene khác, tạo thành ROS1 fusion.
Protein fusion này có thể có hoạt tính tyrosine kinase bất thường và thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
Nếu phát hiện ROS1 fusion phù hợp với tiêu chuẩn điều trị, bệnh nhân có thể được cân nhắc các thuốc nhắm ROS1.
Điểm quan trọng là:
ROS1 fusion không phải là ROS1 mutation thông thường.
Đây là một dạng alteration khác và cần phương pháp xét nghiệm phù hợp để phát hiện.
9. RET fusion là gì?
RET fusion xảy ra khi gene RET hợp nhất với một gene khác.
RET là một receptor tyrosine kinase.
Khi xảy ra fusion, protein RET có thể trở nên hoạt hóa bất thường và kích hoạt các đường truyền tín hiệu tăng trưởng của tế bào.
RET fusion là một biomarker có ý nghĩa trong một nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Việc xác định RET fusion có thể giúp lựa chọn các thuốc ức chế RET phù hợp.
10. NTRK fusion là gì?
NTRK fusion là sự hợp nhất liên quan đến một trong các gene:
NTRK1, NTRK2 hoặc NTRK3.
Một số NTRK fusion tạo ra protein TRK fusion có hoạt tính kinase bất thường.
Điểm đặc biệt của NTRK fusion là nó có thể xuất hiện ở nhiều loại ung thư khác nhau, mặc dù tỷ lệ gặp thay đổi đáng kể tùy từng loại ung thư.
Vì vậy, NTRK fusion là một ví dụ điển hình của tumor-agnostic biomarker trong một số bối cảnh điều trị, tức quyết định điều trị có thể dựa nhiều vào alteration phân tử hơn là chỉ dựa vào cơ quan xuất phát của ung thư.
11. BRAF fusion có giống BRAF V600E không?
Không.
Đây là một ví dụ rất điển hình cho việc không nên chỉ nhìn tên gene.
BRAF V600E là một dạng mutation.
Trong khi:
BRAF fusion là một dạng gene fusion.
Cả hai đều liên quan đến gene BRAF nhưng cơ chế phân tử khác nhau.
Vì vậy, nếu báo cáo ghi BRAF alteration, bác cần xem chính xác alteration đó là:
V600E mutation
hay:
fusion
hay:
amplification
hoặc một thay đổi khác.
Ý nghĩa điều trị có thể hoàn toàn khác nhau.
12. Fusion có giống amplification không?
Không.
Hai alteration này có thể cùng được phát hiện trên một xét nghiệm NGS nhưng chúng mô tả hai vấn đề khác nhau.
Amplification: số lượng bản sao của gene tăng.
Fusion: hai vùng gene bị nối lại bất thường.
Ví dụ:
HER2 amplification → tăng số lượng bản sao ERBB2/HER2.
EML4-ALK fusion → EML4 và ALK được nối thành một gene fusion.
Do đó:
Amplification = “nhiều bản sao hơn”.
Fusion = “nối gene bất thường”.
13. Fusion có giống deletion không?
Cũng không.
Deletion là mất một đoạn DNA.
Fusion là sự nối bất thường giữa các đoạn gene.
Tuy nhiên, một quá trình tái sắp xếp có thể đồng thời gây mất một đoạn DNA và tạo ra một fusion.
Vì vậy, trong một số trường hợp phức tạp, báo cáo phân tử có thể mô tả nhiều dạng alteration cùng lúc.
14. Fusion có giống rearrangement không?
Hai thuật ngữ này có mối quan hệ rất gần.
Rearrangement có nghĩa rộng hơn, mô tả việc cấu trúc DNA hoặc nhiễm sắc thể bị sắp xếp lại.
Fusion là một kết quả có thể xảy ra sau quá trình rearrangement, khi hai vùng gene được nối với nhau.
Ví dụ:
ALK rearrangement
có thể dẫn đến:
EML4-ALK fusion.
Tuy nhiên, không phải mọi rearrangement đều tạo ra một gene fusion có ý nghĩa sinh học.
15. Vì sao xét nghiệm PCR có thể phát hiện fusion?
Một số PCR được thiết kế để phát hiện một fusion cụ thể đã biết.
Ví dụ, nếu phòng xét nghiệm biết chính xác điểm nối của một fusion, họ có thể thiết kế primer nằm ở hai phía của điểm nối.
Nếu fusion tồn tại, PCR có thể tạo ra sản phẩm đặc hiệu.
Ưu điểm của phương pháp này là:
Nhanh.
Độ nhạy cao trong trường hợp mục tiêu phù hợp.
Chi phí có thể thấp hơn xét nghiệm diện rộng.
Nhưng hạn chế là PCR thường cần biết trước fusion nào đang được tìm kiếm.
Nếu fusion rất hiếm hoặc chưa biết partner gene, xét nghiệm PCR thông thường có thể không phát hiện được.
16. FISH phát hiện fusion như thế nào?
FISH có thể được thiết kế để phát hiện rearrangement của một gene.
Ví dụ, xét nghiệm break-apart FISH cho ALK sử dụng hai probe nằm ở hai vùng khác nhau của gene ALK.
Bình thường, hai tín hiệu nằm gần nhau.
Nếu gene ALK bị rearrangement, hai tín hiệu có thể tách xa nhau.
Điều này cho phép phòng xét nghiệm nhận biết rằng ALK đã bị tái sắp xếp.
Tuy nhiên, FISH break-apart thường cho biết có rearrangement của gene mục tiêu nhưng không nhất thiết xác định chính xác partner gene.
Đây là điểm khác với một số xét nghiệm RNA-NGS hoặc các phương pháp giải trình tự có khả năng xác định trực tiếp fusion partner.
17. NGS có ưu thế gì trong phát hiện fusion?
NGS có thể được thiết kế để phát hiện nhiều loại alteration cùng lúc.
Đặc biệt, RNA-based NGS có thể rất hữu ích trong phát hiện gene fusion vì nó khảo sát RNA phiên mã từ gene fusion.
Ví dụ, thay vì chỉ hỏi:
“ALK có bị rearrangement không?”
xét nghiệm có thể cung cấp thông tin:
“Có fusion giữa gene A và ALK.”
Điều này đặc biệt hữu ích khi cần xác định partner gene hoặc khi fusion không phải là một fusion kinh điển đã biết trước.
Tuy nhiên, khả năng phát hiện fusion phụ thuộc rất nhiều vào:
Thiết kế panel.
DNA hay RNA được xét nghiệm.
Chất lượng mẫu.
Lượng nucleic acid thu được.
Độ sâu giải trình tự.
Thuật toán phân tích.
Vì vậy, không phải mọi xét nghiệm NGS đều có khả năng phát hiện fusion giống nhau.
18. DNA-NGS và RNA-NGS khác nhau thế nào khi tìm fusion?
Đây là vấn đề rất quan trọng khi bác lựa chọn xét nghiệm.
DNA-NGS khảo sát DNA của tế bào.
RNA-NGS khảo sát RNA được phiên mã từ DNA.
Đối với fusion, RNA-NGS có một ưu điểm quan trọng: nó có thể trực tiếp phát hiện transcript của gene fusion đang được biểu hiện.
Điều này có thể giúp phát hiện những fusion có ý nghĩa chức năng mà xét nghiệm DNA đôi khi khó xác định.
Tuy nhiên, RNA dễ bị phân hủy hơn DNA, đặc biệt trong các mẫu mô đã cố định và lưu trữ lâu.
Do đó, lựa chọn DNA-NGS, RNA-NGS hoặc kết hợp cả hai phụ thuộc vào:
Loại ung thư.
Loại mẫu.
Chất lượng bệnh phẩm.
Mục tiêu xét nghiệm.
19. Nếu xét nghiệm không phát hiện fusion thì có nghĩa là không có fusion?
Không hoàn toàn.
Một kết quả:
Fusion not detected
chỉ có nghĩa là xét nghiệm đó không phát hiện fusion trong phạm vi và độ nhạy của phương pháp được sử dụng.
Không nên diễn giải thành:
“Trong khối u chắc chắn không có fusion.”
Có thể có nhiều nguyên nhân khiến fusion không được phát hiện.
Ví dụ:
Fusion nằm ngoài phạm vi của panel.
Panel không được thiết kế để phát hiện một số partner gene.
Mẫu có quá ít tế bào ung thư.
RNA bị phân hủy.
Lượng DNA/RNA không đủ.
Fusion tồn tại ở tỷ lệ thấp.
Phương pháp xét nghiệm không phù hợp với loại fusion đó.
Do đó, khi nghi ngờ lâm sàng hoặc hình thái học vẫn cao, bác sĩ có thể cân nhắc một phương pháp xét nghiệm khác.
20. Có thể phát hiện fusion bằng sinh thiết lỏng không?
Có thể trong một số trường hợp.
Sinh thiết lỏng sử dụng ctDNA trong máu để tìm các alteration của khối u.
Một số xét nghiệm ctDNA có thể phát hiện gene fusion.
Tuy nhiên, khả năng phát hiện fusion trong máu phụ thuộc vào lượng DNA khối u lưu hành và đặc điểm của fusion.
Một số fusion có thể dễ phát hiện hơn những fusion khác.
Do đó, nếu xét nghiệm máu không phát hiện fusion, không nên mặc nhiên kết luận rằng khối u không có fusion.
Nếu fusion có ý nghĩa quyết định đối với lựa chọn điều trị, xét nghiệm trên mô có thể vẫn rất quan trọng khi bệnh phẩm phù hợp.
21. Fusion có di truyền từ bố mẹ không?
Thông thường, gene fusion trong tế bào ung thư là một thay đổi soma.
Nó xuất hiện trong quá trình hình thành và phát triển của tế bào ung thư và không phải là bất thường tồn tại trong tất cả tế bào của cơ thể.
Do đó:
Phát hiện gene fusion trong khối u không đồng nghĩa với bệnh ung thư di truyền.
Điều này khác với một số germline pathogenic variants, là các biến đổi di truyền có thể tồn tại trong tế bào sinh dục và được truyền qua thế hệ.
22. Một người có thể có nhiều fusion cùng lúc không?
Có thể, mặc dù một số gene fusion đóng vai trò driver thường có tính chất loại trừ lẫn nhau trong cùng một bệnh cảnh.
Một xét nghiệm NGS có thể phát hiện nhiều rearrangement hoặc fusion khác nhau.
Tuy nhiên, cần phân biệt:
Driver fusion
với:
Fusion chưa rõ ý nghĩa.
Không phải mọi fusion được phát hiện đều là nguyên nhân thúc đẩy ung thư.
Một số fusion có thể là hiện tượng phụ phát sinh trong quá trình bộ gene của tế bào ung thư trở nên bất ổn.
Vì vậy, báo cáo NGS thường cần phân loại ý nghĩa của alteration thay vì chỉ liệt kê tất cả fusion được phát hiện.
23. Fusion có cho biết ung thư đang ở giai đoạn nào không?
Không.
Fusion là thông tin về đặc điểm phân tử của khối u, trong khi giai đoạn ung thư phản ánh mức độ lan rộng của bệnh.
Ví dụ, bệnh nhân có:
EML4-ALK fusion
không có nghĩa rằng bệnh nhân chắc chắn ở giai đoạn IV.
Người bệnh có thể được phát hiện ung thư ở giai đoạn sớm hoặc giai đoạn tiến triển.
Ngược lại, bệnh nhân ung thư giai đoạn IV cũng có thể hoàn toàn không có gene fusion có ý nghĩa điều trị.
24. Fusion có phải lúc nào cũng có thuốc đích không?
Không.
Một số gene fusion đã có thuốc điều trị rất rõ ràng.
Ví dụ:
ALK fusion → thuốc ức chế ALK.
ROS1 fusion → thuốc ức chế ROS1.
RET fusion → thuốc ức chế RET.
NTRK fusion → thuốc ức chế TRK trong những bối cảnh phù hợp.
Nhưng không phải mọi fusion được phát hiện đều có thuốc đích.
Để quyết định điều trị, bác sĩ cần xem:
Gene nào tham gia fusion.
Partner gene là gì.
Fusion có tạo protein chức năng hay không.
Alteration đã được chứng minh là driver hay chưa.
Có thuốc nhắm trúng đích được phê duyệt hay không.
Bệnh nhân thuộc loại ung thư nào.
Bằng chứng lâm sàng hiện có mạnh đến đâu.
25. Nếu báo cáo chỉ ghi “fusion detected” thì đã đủ thông tin chưa?
Chưa.
Nếu báo cáo chỉ ghi:
Fusion detected
thì cần xem phần chi tiết phía sau.
Một báo cáo tốt thường cố gắng cho biết:
Gene 1.
Gene 2 hoặc partner gene.
Vị trí điểm nối nếu xác định được.
Phương pháp phát hiện.
DNA hay RNA được sử dụng.
Ý nghĩa lâm sàng.
Ví dụ:
EML4-ALK fusion detected
có giá trị thông tin lớn hơn rất nhiều so với:
Fusion detected.
Bởi vì từ EML4-ALK, bác sĩ có thể liên hệ ngay đến nhóm thuốc nhắm ALK trong ung thư phổi phù hợp.
26. Partner gene là gì?
Partner gene là gene được nối với gene mục tiêu trong một gene fusion.
Ví dụ:
EML4-ALK
thì:
EML4 = partner gene
ALK = gene có vai trò quan trọng trong fusion
Partner gene có thể ảnh hưởng đến cấu trúc và hoạt tính của protein fusion.
Trong một số trường hợp, nhiều partner gene khác nhau có thể hợp nhất với cùng một gene mục tiêu.
Ví dụ, ALK có thể có nhiều dạng fusion khác nhau.
Tất cả có thể liên quan đến hoạt hóa ALK nhưng đặc điểm sinh học có thể không hoàn toàn giống nhau.
27. Vì sao cùng một gene nhưng có nhiều fusion khác nhau?
Một gene có thể hợp nhất với nhiều partner gene khác nhau.
Điều này có thể xảy ra vì gene mục tiêu nằm trong một vùng nhiễm sắc thể dễ xảy ra tái sắp xếp hoặc vì nhiều cơ chế khác nhau có thể tạo ra sự nối gene.
Ví dụ, ALK có thể tạo fusion với nhiều partner gene khác nhau.
Tương tự, một số gene kinase khác như RET hoặc ROS1 cũng có thể có nhiều partner.
Vì vậy, khi đọc kết quả:
ALK positive
chưa phải lúc nào cũng cung cấp đầy đủ thông tin.
Nếu có thể xác định được:
ALK fusion với gene nào
thì thông tin phân tử sẽ đầy đủ hơn.
28. Fusion có thể xuất hiện sau khi điều trị không?
Có thể.
Trong quá trình điều trị ung thư, tế bào ung thư có thể tiếp tục thay đổi.
Một số alteration mới có thể xuất hiện hoặc trở nên nổi bật trong quần thể tế bào ung thư còn sống sót sau điều trị.
Tuy nhiên, không nên mặc định rằng bất kỳ fusion mới nào phát hiện sau điều trị đều là nguyên nhân của kháng thuốc.
Cần xem xét:
Alteration ban đầu.
Alteration mới xuất hiện.
Thuốc đã sử dụng.
Thời điểm bệnh tiến triển.
Đặc điểm hình ảnh học.
Bằng chứng sinh học phân tử.
Trong một số trường hợp, xét nghiệm lại bằng mô hoặc sinh thiết lỏng có thể giúp tìm cơ chế kháng thuốc.
29. Fusion có thể là nguyên nhân khiến thuốc đích không còn hiệu quả không?
Có thể, nhưng điều này phụ thuộc vào từng loại ung thư và từng loại thuốc.
Một số gene fusion mới có thể xuất hiện như một cơ chế kháng thuốc bằng cách kích hoạt một con đường tín hiệu thay thế.
Ví dụ, tế bào ung thư có thể tìm được một “con đường khác” để tiếp tục phát triển mặc dù con đường ban đầu đã bị thuốc chặn lại.
Tuy nhiên, việc phát hiện một fusion không tự động chứng minh đó là cơ chế kháng thuốc.
Cần có sự phù hợp giữa:
Alteration.
Thuốc đang sử dụng.
Thời điểm xuất hiện.
và:
Cơ chế sinh học đã được chứng minh.
30. Khi nào nên ưu tiên xét nghiệm có khả năng phát hiện fusion?
Điều này phụ thuộc vào loại ung thư.
Ở những ung thư mà gene fusion là một driver quan trọng, xét nghiệm có khả năng phát hiện fusion nên được đưa vào chiến lược xét nghiệm phân tử.
Ví dụ trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, đặc biệt nhóm adenocarcinoma hoặc các trường hợp phù hợp về lâm sàng và mô bệnh học, việc đánh giá các alteration như:
ALK
ROS1
RET
NTRK
có thể có ý nghĩa trực tiếp đối với lựa chọn điều trị.
Trong những trường hợp cần khảo sát nhiều gene cùng lúc, NGS diện rộng, đặc biệt xét nghiệm có khả năng phát hiện fusion bằng RNA, có thể mang lại nhiều thông tin hơn so với việc lần lượt làm từng xét nghiệm đơn lẻ.
31. Làm thế nào để đọc một kết quả gene fusion?
Khi gặp một kết quả fusion, bác có thể đọc theo thứ tự sau.
Thứ nhất: Fusion của gene nào?
Ví dụ:
EML4-ALK.
Thứ hai: Partner gene là gì?
Đây là thông tin giúp xác định cấu trúc fusion.
Thứ ba: Fusion được phát hiện bằng phương pháp nào?
Ví dụ:
PCR.
FISH.
DNA-NGS.
RNA-NGS.
Thứ tư: Fusion có được đánh giá là pathogenic hoặc oncogenic không?
Đây là thông tin quan trọng để xác định ý nghĩa sinh học.
Thứ năm: Có thuốc điều trị tương ứng không?
Nếu có, cần xem thuốc đó có được khuyến cáo hoặc phê duyệt cho đúng loại ung thư và tình trạng bệnh của người bệnh hay không.
32. Bác cần nhớ gì khi gặp từ “Fusion”?
Nếu chỉ cần nhớ một ý:
Fusion = hai vùng gene vốn tách biệt bị nối lại bất thường, tạo thành một gene fusion mới.
Gene fusion có thể tạo ra protein bất thường, đặc biệt là các protein kinase hoạt hóa liên tục, từ đó thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
Một số fusion có ý nghĩa điều trị rất lớn.
Ví dụ:
EML4-ALK
ROS1 fusion
RET fusion
NTRK fusion
Trong những trường hợp này, phát hiện fusion có thể giúp bác sĩ lựa chọn thuốc điều trị đích phù hợp.
Tuy nhiên, không phải mọi fusion đều có ý nghĩa điều trị.
Khi đọc báo cáo, không nên chỉ nhìn thấy chữ:
“Fusion detected.”
Cần biết chính xác:
Gene nào?
Partner gene nào?
Phương pháp nào phát hiện?
Fusion có ý nghĩa sinh học hay không?
Có thuốc điều trị phù hợp hay không?
Kết luận
Fusion là một dạng bất thường phân tử trong đó hai gene hoặc hai vùng gene vốn tách biệt bị nối lại với nhau, tạo thành một cấu trúc gene mới.
Gene fusion thường hình thành do các quá trình tái sắp xếp DNA hoặc nhiễm sắc thể. Trong một số trường hợp, fusion tạo ra một protein bất thường có khả năng kích hoạt liên tục các tín hiệu tăng trưởng của tế bào. Khi đó, gene fusion có thể trở thành một driver alteration thúc đẩy ung thư.
Một số gene fusion có vai trò đặc biệt quan trọng trong ung thư phổi. EML4-ALK, ROS1 fusion và RET fusion là những ví dụ điển hình. NTRK fusion cũng đáng chú ý vì có thể xuất hiện ở nhiều loại ung thư khác nhau và trong những bối cảnh phù hợp có thể trở thành biomarker để lựa chọn điều trị.
Fusion khác với mutation, deletion và amplification. Mutation là thay đổi trình tự DNA, deletion là mất một đoạn DNA, amplification là tăng số lượng bản sao, còn fusion là sự nối bất thường giữa các vùng gene.
Có nhiều phương pháp phát hiện fusion. PCR phù hợp khi cần tìm một fusion đã biết trước. FISH có thể phát hiện rearrangement của một gene mục tiêu nhưng thường không xác định được partner gene. NGS, đặc biệt các xét nghiệm có khả năng phân tích RNA, có thể giúp phát hiện nhiều fusion cùng lúc và trong nhiều trường hợp xác định được gene partner.
Một kết quả “fusion not detected” cũng không đồng nghĩa tuyệt đối rằng khối u không có fusion. Kết quả còn phụ thuộc vào thiết kế panel, loại mẫu, chất lượng DNA/RNA, lượng tế bào ung thư và độ nhạy của phương pháp.
Quan trọng nhất, không phải cứ phát hiện fusion là có thuốc đích. Ý nghĩa của fusion phải được đánh giá dựa trên gene tham gia, partner gene, loại ung thư, bằng chứng về vai trò driver và các dữ liệu điều trị hiện có.
Có thể ghi nhớ ngắn gọn:
Mutation = thay đổi trình tự DNA.
Deletion = mất đoạn DNA.
Amplification = tăng số lượng bản sao gene.
Fusion = nối bất thường hai vùng gene.
Và khi đọc một báo cáo ghi “fusion detected”, câu hỏi quan trọng nhất không phải chỉ là “có fusion hay không?”, mà là:
“Fusion giữa gene nào với gene nào, có phải driver của ung thư không và có ý nghĩa gì đối với lựa chọn điều trị?”
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm gen – Rearrangement nghĩa là gì?
Tài liệu tham khảo
National Cancer Institute. NCI Dictionary of Cancer Terms: Gene Fusion. National Cancer Institute. 2026.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment with Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2018.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the Use of Next-Generation Sequencing for Patients with Metastatic Cancers: A Report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology. 2020.
Rolfo C, Mack P, Scagliotti GV, et al. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement from the International Association for the Study of Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2021.
Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in ALK-Positive Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2014.
Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2014.
Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020.
Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine. 2018.
Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumours: A Combined Analysis of Three Phase 1/2 Clinical Trials. The Lancet Oncology. 2020.