Hiểu về xét nghiệm gen – Rearrangement nghĩa là gì?
Khi đọc kết quả xét nghiệm gene trong ung thư, bác có thể gặp các thuật ngữ như mutation, deletion, amplification, fusion và rearrangement. Nếu mutation là thay đổi trong trình tự DNA, deletion là mất một đoạn DNA, amplification là tăng số lượng bản sao của một gene hoặc vùng DNA, thì rearrangement là một khái niệm rộng hơn, dùng để mô tả tình trạng cấu trúc DNA hoặc nhiễm sắc thể bị sắp xếp lại theo cách bất thường.
Rearrangement đặc biệt quan trọng trong ung thư vì quá trình tái sắp xếp này có thể làm thay đổi hoạt động của gene, tạo ra gene fusion hoặc khiến một gene được đặt cạnh những vùng điều hòa bất thường. Trong một số trường hợp, rearrangement trở thành một driver alteration, trực tiếp góp phần thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư và có thể trở thành mục tiêu của thuốc điều trị đích.
1. Rearrangement nghĩa là gì?
Rearrangement có thể dịch là tái sắp xếp gene, tái sắp xếp DNA hoặc tái sắp xếp nhiễm sắc thể, tùy vào bối cảnh.
Về bản chất, DNA trong tế bào không còn giữ nguyên cấu trúc ban đầu mà một đoạn DNA có thể bị chuyển sang vị trí khác, đảo chiều, lặp lại, mất đi hoặc nối với một đoạn DNA khác.
Có thể hình dung nhiễm sắc thể giống như một cuốn sách gồm nhiều chương. Rearrangement xảy ra khi một số trang bị cắt ra rồi đặt sang vị trí khác, đảo ngược thứ tự hoặc nối với một chương của một cuốn sách khác.
Do đó, rearrangement là thuật ngữ tương đối rộng, trong khi một số thuật ngữ như fusion mô tả cụ thể hơn kết quả của một dạng tái sắp xếp.
2. Rearrangement có phải là đột biến gene không?
Rearrangement là một dạng genomic alteration, tức thay đổi bất thường của bộ gene.
Nếu sử dụng từ “đột biến” theo nghĩa rộng, rearrangement có thể được xem là một dạng biến đổi di truyền của tế bào. Tuy nhiên, trong thực hành ung thư học, người ta thường phân biệt các nhóm alteration khác nhau để mô tả chính xác cơ chế.
Ví dụ:
Mutation → thay đổi một hoặc một số nucleotide.
Deletion → mất một đoạn DNA.
Amplification → tăng số lượng bản sao.
Fusion → hai vùng gene được nối lại tạo thành gene fusion.
Rearrangement → cấu trúc DNA hoặc nhiễm sắc thể bị tái sắp xếp.
Vì vậy, khi báo cáo ghi rearrangement detected, bác không nên tự động hiểu rằng đó là một mutation thông thường.
3. Rearrangement có thể tạo ra fusion không?
Có.
Đây là một trong những mối liên hệ quan trọng nhất giữa hai thuật ngữ này.
Một quá trình tái sắp xếp DNA có thể khiến hai gene vốn nằm ở những vị trí khác nhau được nối lại với nhau.
Khi sự nối này tạo thành một gene mới, người ta gọi đó là:
Gene fusion.
Ví dụ kinh điển trong ung thư phổi là:
EML4-ALK.
Một đoạn của gene EML4 được nối với một đoạn của gene ALK, tạo thành gene fusion EML4-ALK.
Trong trường hợp này:
Rearrangement mô tả sự thay đổi cấu trúc DNA.
Fusion mô tả sản phẩm gene mới được tạo ra từ sự nối bất thường đó.
Vì vậy, có thể nói một fusion có thể là kết quả của một rearrangement, nhưng không phải mọi rearrangement đều tạo ra fusion.
4. Những dạng rearrangement thường gặp là gì?
Rearrangement có thể xảy ra dưới nhiều hình thức.
Một dạng là deletion, khi một đoạn DNA bị mất.
Một dạng khác là duplication, khi một đoạn DNA được nhân đôi.
Inversion xảy ra khi một đoạn DNA bị cắt ra rồi quay ngược chiều trước khi được nối trở lại.
Translocation xảy ra khi một đoạn DNA chuyển từ vị trí này sang vị trí khác, đôi khi giữa hai nhiễm sắc thể khác nhau.
Một số rearrangement có thể dẫn đến fusion gene.
Trong thực tế, các dạng bất thường này có thể cùng tồn tại trong một tế bào ung thư.
5. Translocation là gì?
Translocation là một dạng rearrangement trong đó một đoạn nhiễm sắc thể được chuyển sang một vị trí khác.
Nếu đoạn DNA được chuyển sang một nhiễm sắc thể khác, người ta gọi là interchromosomal translocation.
Nếu sự tái sắp xếp xảy ra trong cùng một nhiễm sắc thể, có thể có những dạng rearrangement khác như inversion hoặc deletion.
Một translocation có thể không gây hậu quả đáng kể nếu không làm thay đổi gene quan trọng.
Nhưng nếu điểm gãy nằm trong hoặc gần một gene quan trọng, translocation có thể tạo ra một fusion gene hoặc làm thay đổi hoạt động của gene.
6. Inversion là gì?
Inversion là tình trạng một đoạn DNA bị đảo ngược chiều.
Ví dụ, nếu thứ tự ban đầu là:
A-B-C-D-E
một đoạn có thể bị đảo ngược thành:
A-B-D-C-E.
Trong một số trường hợp, inversion có thể không ảnh hưởng đáng kể đến chức năng tế bào.
Nhưng nếu điểm gãy nằm trong một gene hoặc gần vùng điều hòa quan trọng, inversion có thể làm thay đổi hoạt động của gene hoặc tạo ra một gene fusion.
7. Rearrangement có thể làm gene hoạt động quá mức không?
Có.
Không phải mọi rearrangement đều tạo gene fusion.
Một rearrangement đôi khi làm một gene được đặt gần một enhancer hoặc vùng điều hòa mạnh hơn.
Khi đó, gene có thể được biểu hiện quá mức.
Đây là một cơ chế quan trọng trong một số bệnh ung thư.
Vì vậy, rearrangement có thể gây ung thư theo nhiều cách:
Tạo gene fusion.
Tạo protein fusion bất thường.
Làm gene được biểu hiện quá mức.
Làm mất chức năng của một gene ức chế u.
Thay đổi cấu trúc hoặc vị trí của vùng điều hòa gene.
8. Vì sao rearrangement quan trọng trong ung thư?
Một số rearrangement có thể biến một gene bình thường thành một oncogenic driver.
Đặc biệt, các gene mã hóa protein kinase là nhóm thường được quan tâm.
Khi một kinase bị rearrangement và tạo thành protein fusion có hoạt tính liên tục, tế bào có thể nhận tín hiệu tăng trưởng không ngừng.
Điều này có thể thúc đẩy:
Tăng sinh tế bào.
Giảm chết tế bào.
Tăng khả năng sống sót.
Tiến triển khối u.
Do đó, phát hiện một rearrangement có ý nghĩa có thể giúp bác sĩ xác định một mục tiêu điều trị cụ thể.
9. ALK rearrangement là gì?
ALK rearrangement là một trong những rearrangement quan trọng nhất trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Trong một số trường hợp, rearrangement của ALK tạo ra ALK fusion, điển hình là:
EML4-ALK.
Protein fusion này có hoạt tính tyrosine kinase bất thường và có thể thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
Vì vậy, phát hiện ALK rearrangement có thể có ý nghĩa trực tiếp đối với việc lựa chọn thuốc ức chế ALK.
Đây là lý do ALK được đưa vào nhóm các biomarker phân tử quan trọng khi đánh giá ung thư phổi không tế bào nhỏ.
10. ROS1 rearrangement là gì?
ROS1 rearrangement là sự tái sắp xếp liên quan đến gene ROS1.
Trong nhiều trường hợp, rearrangement tạo ra một ROS1 fusion với một partner gene khác.
Protein ROS1 fusion có thể có hoạt tính kinase bất thường và thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, việc phát hiện ROS1 rearrangement/fusion có thể giúp xác định bệnh nhân phù hợp với liệu pháp nhắm ROS1.
11. RET rearrangement là gì?
RET rearrangement là sự tái sắp xếp liên quan đến gene RET.
Trong ung thư phổi, RET rearrangement thường dẫn đến RET fusion.
Protein RET fusion có thể hoạt hóa liên tục các tín hiệu tăng trưởng.
Do đó, RET fusion là một biomarker có ý nghĩa điều trị trong một nhóm bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ.
12. NTRK rearrangement có giống NTRK fusion không?
Hai thuật ngữ có liên quan nhưng không hoàn toàn giống nhau.
NTRK rearrangement mô tả sự tái sắp xếp liên quan đến một trong các gene NTRK.
NTRK fusion nhấn mạnh rằng sự tái sắp xếp đã tạo ra một gene fusion có ý nghĩa chức năng.
Trong thực hành, điều bác sĩ quan tâm nhất thường là liệu có NTRK fusion có chức năng hay không, vì đây mới là alteration có ý nghĩa đối với lựa chọn thuốc nhắm TRK.
13. BRAF rearrangement có giống BRAF mutation không?
Không.
Đây là một ví dụ rất quan trọng khi đọc báo cáo xét nghiệm.
BRAF V600E là một mutation.
BRAF rearrangement là một thay đổi cấu trúc gene.
BRAF fusion là sản phẩm fusion có thể hình thành từ rearrangement.
Mặc dù đều liên quan đến gene BRAF, cơ chế phân tử và ý nghĩa điều trị có thể khác nhau.
Vì vậy, nếu báo cáo ghi:
BRAF alteration detected
bác cần xem phần chi tiết để biết alteration cụ thể là:
Mutation.
Fusion.
Rearrangement.
hay:
Amplification.
14. Rearrangement có giống amplification không?
Không.
Amplification chủ yếu nói về số lượng bản sao DNA tăng lên.
Rearrangement nói về cấu trúc hoặc vị trí của DNA bị thay đổi.
Ví dụ:
HER2 amplification → gene HER2 có nhiều bản sao hơn bình thường.
ALK rearrangement → cấu trúc vùng gene ALK bị tái sắp xếp.
Hai hiện tượng có thể cùng được phát hiện trong một mẫu ung thư nhưng không phải là cùng một loại alteration.
15. Rearrangement có giống deletion không?
Không hoàn toàn.
Deletion là mất một đoạn DNA.
Deletion có thể là một dạng của rearrangement hoặc có thể được báo cáo riêng tùy hệ thống phân loại của phòng xét nghiệm.
Trong một số trường hợp, một quá trình tái sắp xếp phức tạp có thể đồng thời gây deletion và tạo fusion.
Do đó, khi đọc báo cáo NGS, bác nên dựa vào cách phòng xét nghiệm phân loại alteration thay vì cố gắng ép tất cả kết quả vào một nhóm duy nhất.
16. Rearrangement có giống fusion không?
Đây là câu hỏi quan trọng nhất của bài.
Rearrangement rộng hơn fusion.
Rearrangement mô tả quá trình hoặc tình trạng DNA bị sắp xếp lại.
Fusion mô tả việc hai vùng gene được nối với nhau thành một gene fusion mới.
Có thể hình dung:
Rearrangement → thay đổi cấu trúc DNA.
Một số rearrangement → tạo fusion.
Fusion → có thể tạo protein bất thường có hoạt tính gây ung thư.
Do đó:
Fusion thường là một kết quả cụ thể của một số dạng rearrangement.
17. Vì sao FISH có thể phát hiện rearrangement?
FISH là một phương pháp rất hữu ích để phát hiện rearrangement của một gene cụ thể.
Một kỹ thuật thường sử dụng là break-apart FISH.
Phương pháp này sử dụng hai probe huỳnh quang nằm ở hai phía của vùng gene cần khảo sát.
Bình thường, hai tín hiệu nằm gần nhau.
Nếu gene bị rearrangement, hai tín hiệu có thể bị tách ra.
Nhờ vậy, FISH có thể cho biết:
Gene mục tiêu có bị rearrangement hay không.
Ví dụ:
ALK rearrangement.
Điểm hạn chế là break-apart FISH thường xác định được rearrangement của gene mục tiêu, nhưng không nhất thiết cho biết gene partner là gì.
18. Nếu FISH báo ALK rearrangement thì có nghĩa là EML4-ALK không?
Không nhất thiết.
Đây là một điểm rất đáng chú ý.
FISH break-apart có thể cho biết ALK đã bị rearrangement, nhưng phương pháp này thường không xác định được partner gene.
Vì vậy:
ALK rearrangement positive
không nhất thiết đồng nghĩa:
EML4-ALK confirmed.
Partner gene có thể là EML4 hoặc một gene khác.
Trong nhiều trường hợp, điều quan trọng về mặt điều trị là sự hiện diện của ALK rearrangement dẫn đến ALK activation, nhưng nếu cần biết chính xác cấu trúc fusion, một xét nghiệm có khả năng xác định fusion partner, chẳng hạn RNA-NGS, có thể cung cấp thêm thông tin.
19. NGS phát hiện rearrangement như thế nào?
NGS có thể phát hiện nhiều loại genomic alteration, trong đó có một số rearrangement.
Đặc biệt, xét nghiệm NGS được thiết kế phù hợp có thể phát hiện:
Fusion.
Structural variant.
Rearrangement.
Copy-number alteration.
Mutation.
Ưu điểm của NGS là có thể khảo sát nhiều gene trong cùng một lần xét nghiệm.
Điều này đặc biệt hữu ích khi bệnh nhân có khả năng mang một trong nhiều driver alteration khác nhau.
20. DNA-NGS và RNA-NGS có khác nhau trong phát hiện rearrangement không?
Có.
DNA-NGS khảo sát trực tiếp DNA và có thể phát hiện nhiều dạng structural alteration.
RNA-NGS lại khảo sát RNA được phiên mã từ gene và có thể giúp phát hiện gene fusion đang được biểu hiện.
Đối với những rearrangement phức tạp, RNA-NGS đôi khi có lợi thế vì nó cho biết rearrangement có tạo ra transcript fusion hay không.
Ví dụ, thay vì chỉ phát hiện:
ALK rearrangement
RNA-NGS có thể trong một số trường hợp xác định:
EML4-ALK fusion transcript.
Tuy nhiên, RNA dễ bị phân hủy hơn DNA, đặc biệt trong mẫu mô cố định lâu ngày.
21. Nếu xét nghiệm không phát hiện rearrangement thì có nghĩa là không có rearrangement?
Không hoàn toàn.
Kết quả:
Rearrangement not detected
chỉ có nghĩa phương pháp xét nghiệm được sử dụng không phát hiện rearrangement trong phạm vi và độ nhạy của xét nghiệm.
Một số rearrangement có thể bị bỏ sót nếu:
Panel không bao phủ vùng gene liên quan.
Partner gene nằm ngoài vùng có thể phát hiện.
Mẫu bệnh phẩm có chất lượng kém.
Tỷ lệ tế bào ung thư thấp.
DNA hoặc RNA bị phân hủy.
Alteration có tần suất rất thấp.
Vì vậy, nếu có lý do lâm sàng hoặc mô bệnh học mạnh để nghi ngờ một rearrangement, bác sĩ có thể cân nhắc phương pháp xét nghiệm khác.
22. Rearrangement có thể được phát hiện bằng sinh thiết lỏng không?
Có thể trong một số trường hợp.
ctDNA trong máu có thể chứa các đoạn DNA của tế bào ung thư.
Một số xét nghiệm sinh thiết lỏng có thể phát hiện structural variants hoặc gene fusion.
Tuy nhiên, khả năng phát hiện phụ thuộc vào lượng ctDNA và đặc điểm của alteration.
Một kết quả âm tính trên sinh thiết lỏng vì vậy không loại trừ tuyệt đối rearrangement trong khối u.
Nếu alteration có ý nghĩa quyết định đối với điều trị, xét nghiệm mô vẫn có thể rất quan trọng khi có đủ bệnh phẩm.
23. Rearrangement có phải là bất thường di truyền từ bố mẹ không?
Thông thường, rearrangement được phát hiện trong tế bào ung thư là somatic alteration.
Nó xuất hiện trong quá trình hình thành hoặc tiến triển của khối u và không có nghĩa rằng alteration đó tồn tại trong toàn bộ tế bào của cơ thể.
Do đó:
ALK rearrangement trong mô ung thư không đồng nghĩa với một bệnh di truyền.
Tương tự, phát hiện một fusion trong khối u cũng không tự động có nghĩa rằng người bệnh có thể truyền fusion đó cho con.
Những trường hợp nghi ngờ bất thường germline cần được đánh giá bằng xét nghiệm di truyền phù hợp trên mẫu không phải mô u, kết hợp với tư vấn di truyền khi cần thiết.
24. Rearrangement có phải lúc nào cũng là driver alteration không?
Không.
Một số rearrangement thực sự là driver của ung thư.
Nhưng cũng có những rearrangement chỉ là hậu quả của tình trạng genomic instability, tức bộ gene của tế bào ung thư bị mất ổn định.
Do đó, không nên coi mọi rearrangement được phát hiện trên NGS là một mục tiêu điều trị.
Cần xác định:
Rearrangement liên quan đến gene nào.
Có tạo fusion hay không.
Fusion có được biểu hiện hay không.
Có bằng chứng cho thấy nó là driver hay không.
Có thuốc điều trị tương ứng hay không.
25. Rearrangement có thể là cơ chế kháng thuốc không?
Có thể.
Trong quá trình điều trị, tế bào ung thư có thể phát triển thêm các alteration giúp chúng tiếp tục sống sót mặc dù đang chịu tác động của thuốc.
Một số rearrangement mới có thể kích hoạt một con đường truyền tín hiệu thay thế.
Ví dụ, nếu con đường tăng trưởng chính bị thuốc ức chế, tế bào ung thư có thể sử dụng một con đường khác để duy trì tín hiệu sống còn.
Tuy nhiên, không nên kết luận rằng một rearrangement mới phát hiện chắc chắn là nguyên nhân kháng thuốc chỉ dựa vào việc nó xuất hiện sau điều trị.
Cần đánh giá mối liên hệ giữa:
Thuốc đã sử dụng.
Thời điểm xuất hiện alteration.
Đặc điểm bệnh tiến triển.
Các alteration đồng thời.
và:
Cơ chế sinh học đã được chứng minh.
26. Vì sao một báo cáo ghi “rearrangement positive” thay vì “fusion positive”?
Có nhiều lý do.
Thứ nhất, phương pháp xét nghiệm có thể chỉ xác định được rearrangement mà không xác định được partner gene.
Ví dụ, FISH break-apart có thể xác định ALK rearrangement.
Thứ hai, phòng xét nghiệm có thể sử dụng thuật ngữ rearrangement như một thuật ngữ chung cho một nhóm structural alteration.
Thứ ba, một số báo cáo sử dụng cách gọi quen thuộc theo hướng dẫn hoặc tiêu chuẩn của từng loại ung thư.
Vì vậy, nếu thấy:
ALK rearrangement positive
không nên tự động cho rằng báo cáo bị thiếu thông tin.
Cần xem phương pháp xét nghiệm và mục tiêu của xét nghiệm.
27. Rearrangement có thể phát hiện bằng PCR không?
Có, nhưng PCR thường phù hợp nhất khi biết trước alteration cần tìm.
Nếu một fusion hoặc rearrangement có điểm nối đã được xác định, phòng xét nghiệm có thể thiết kế primer để phát hiện sản phẩm đặc hiệu.
Ưu điểm là:
Nhanh.
Độ nhạy cao trong mục tiêu phù hợp.
Có thể chi phí thấp hơn xét nghiệm diện rộng.
Nhược điểm là nếu rearrangement có nhiều partner gene hoặc điểm nối chưa biết, PCR thông thường có thể bỏ sót.
Đây là lý do NGS thường hữu ích hơn khi cần khảo sát nhiều rearrangement hoặc fusion khác nhau cùng lúc.
28. Rearrangement có ý nghĩa như thế nào khi lựa chọn thuốc đích?
Ý nghĩa phụ thuộc vào gene bị rearrangement và loại ung thư.
Ví dụ:
ALK rearrangement trong ung thư phổi → có thể liên quan trực tiếp đến lựa chọn thuốc ức chế ALK.
ROS1 rearrangement trong ung thư phổi → có thể liên quan đến lựa chọn thuốc nhắm ROS1.
RET rearrangement/fusion trong ung thư phổi → có thể liên quan đến lựa chọn thuốc ức chế RET.
NTRK fusion → có thể mở ra khả năng điều trị bằng thuốc nhắm TRK trong những trường hợp phù hợp.
Nhưng không thể áp dụng nguyên tắc:
“Rearrangement = có thuốc đích.”
Điều quan trọng là rearrangement cụ thể nào và bằng chứng điều trị cho alteration đó ra sao.
29. Nếu kết quả ghi “ALK rearrangement detected” thì nên hiểu thế nào?
Có thể hiểu đơn giản:
Xét nghiệm đã phát hiện sự tái sắp xếp liên quan đến gene ALK.
Trong ung thư phổi, đây là một kết quả có ý nghĩa vì ALK rearrangement có thể tạo ra một fusion kinase hoạt hóa và là biomarker để lựa chọn thuốc nhắm ALK.
Tuy nhiên, nếu muốn biết chính xác partner gene hoặc cấu trúc fusion, cần xem phương pháp xét nghiệm.
Ví dụ:
FISH break-apart → thường xác định ALK rearrangement.
RNA-NGS → có thể xác định fusion partner và transcript fusion trong nhiều trường hợp.
Do đó, hai kết quả có thể cùng nói về ALK nhưng cung cấp mức độ thông tin khác nhau.
30. Rearrangement có thể xuất hiện cùng các mutation khác không?
Có.
Một khối u có thể chứa nhiều alteration.
Ví dụ, NGS có thể phát hiện đồng thời:
ALK rearrangement
và:
TP53 mutation.
Hoặc có thể phát hiện rearrangement cùng với các thay đổi số lượng bản sao hoặc những alteration khác.
Tuy nhiên, không phải alteration nào cũng có vai trò như nhau.
Trong một số trường hợp, một rearrangement có thể là driver alteration chính, trong khi những mutation khác chỉ phản ánh sự tiến hóa của khối u.
Do đó, khi đọc NGS, bác sĩ cần phân biệt driver alteration với những alteration có ý nghĩa chưa rõ hoặc có vai trò thứ yếu.
31. Rearrangement có thay đổi theo thời gian không?
Có thể.
Tế bào ung thư có khả năng tiếp tục tiến hóa.
Một clone tế bào có rearrangement nhất định có thể trở nên chiếm ưu thế hơn trong quá trình bệnh tiến triển hoặc sau điều trị.
Tuy nhiên, không phải mọi thay đổi giữa hai xét nghiệm đều phản ánh một rearrangement mới thực sự xuất hiện.
Sự khác biệt có thể đến từ:
Loại mẫu khác nhau.
Tỷ lệ tế bào ung thư khác nhau.
Phương pháp xét nghiệm khác nhau.
Độ nhạy xét nghiệm khác nhau.
Vì vậy, cần thận trọng khi so sánh các báo cáo phân tử ở những thời điểm khác nhau.
32. Bác cần nhớ gì khi gặp từ “Rearrangement”?
Nếu chỉ cần nhớ một ý:
Rearrangement = DNA hoặc cấu trúc nhiễm sắc thể bị tái sắp xếp bất thường.
Rearrangement là một khái niệm rộng hơn fusion.
Một số rearrangement có thể tạo ra:
Gene fusion.
Một số khác có thể:
Làm thay đổi biểu hiện gene.
Làm mất chức năng gene.
Tạo ra protein bất thường.
Hoặc không gây hậu quả sinh học đáng kể.
Trong ung thư phổi, những rearrangement liên quan đến ALK, ROS1 và RET đặc biệt quan trọng vì có thể tạo ra các fusion driver có thuốc điều trị đích tương ứng.
Khi đọc báo cáo, bác không nên chỉ nhìn thấy:
“Rearrangement detected.”
Mà nên tìm hiểu:
Gene nào bị rearrangement?
Có tạo fusion hay không?
Partner gene là gì?
Phương pháp xét nghiệm là gì?
Alteration có phải driver không?
Có thuốc điều trị phù hợp không?
Kết luận
Rearrangement là thuật ngữ dùng để mô tả tình trạng DNA hoặc cấu trúc nhiễm sắc thể bị tái sắp xếp bất thường.
Đây là một khái niệm rộng, có thể bao gồm nhiều dạng thay đổi cấu trúc như translocation, inversion, deletion hoặc những thay đổi phức tạp khác. Một số rearrangement có thể tạo ra gene fusion, trong khi những rearrangement khác có thể làm thay đổi hoạt động của gene mà không tạo fusion.
Trong ung thư, rearrangement có thể có ý nghĩa rất lớn nếu nó tạo ra một driver alteration. Đặc biệt, những rearrangement làm hoạt hóa bất thường các protein kinase có thể thúc đẩy sự tăng sinh và sống sót của tế bào ung thư.
Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, ALK rearrangement, ROS1 rearrangement và RET rearrangement/fusion là những ví dụ quan trọng. Việc phát hiện những alteration này có thể giúp xác định bệnh nhân phù hợp với các thuốc điều trị đích tương ứng.
Rearrangement và fusion có mối liên hệ rất gần nhưng không phải là hai từ đồng nghĩa. Rearrangement mô tả sự thay đổi cấu trúc DNA, còn fusion mô tả sự hợp nhất của hai vùng gene tạo thành một gene fusion mới. Vì vậy, một kết quả ALK rearrangement positive không nhất thiết cho biết chính xác partner gene là EML4 hay một gene khác. Những phương pháp như FISH break-apart có thể phát hiện rearrangement, trong khi RNA-NGS trong nhiều trường hợp có thể cung cấp thêm thông tin về fusion partner và transcript fusion.
Các phương pháp xét nghiệm khác nhau có khả năng phát hiện rearrangement khác nhau. FISH phù hợp khi cần khảo sát một gene cụ thể, PCR phù hợp khi đã biết alteration cần tìm, còn NGS có thể khảo sát nhiều gene và nhiều loại structural alteration cùng lúc. RNA-NGS đặc biệt hữu ích trong một số trường hợp cần xác định gene fusion đang được biểu hiện.
Một kết quả “rearrangement not detected” cũng không đồng nghĩa tuyệt đối rằng khối u không có rearrangement. Kết quả âm tính còn phụ thuộc vào loại mẫu, chất lượng DNA hoặc RNA, tỷ lệ tế bào ung thư, thiết kế panel và độ nhạy của phương pháp.
Cuối cùng, rearrangement được phát hiện trong mô ung thư thường là somatic alteration, không đồng nghĩa với một bất thường di truyền từ bố mẹ. Và cũng giống các alteration khác, không phải mọi rearrangement đều là mục tiêu điều trị.
Có thể ghi nhớ ngắn gọn:
Mutation = thay đổi trình tự DNA.
Deletion = mất đoạn DNA.
Amplification = tăng số lượng bản sao DNA.
Rearrangement = tái sắp xếp cấu trúc DNA.
Fusion = hai vùng gene được nối lại thành gene fusion.
Và khi gặp một kết quả “rearrangement detected”, câu hỏi quan trọng nhất là:
“Gene nào bị tái sắp xếp, có tạo gene fusion hay không và alteration này có ý nghĩa gì đối với việc điều trị?”
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm gen – VAF là gì?
Tài liệu tham khảo
National Cancer Institute. NCI Dictionary of Cancer Terms: Chromosomal Rearrangement. National Cancer Institute. 2026.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment with Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2018.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the Use of Next-Generation Sequencing for Patients with Metastatic Cancers: A Report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology. 2020.
Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-Line Crizotinib versus Chemotherapy in ALK-Positive Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2014.
Shaw AT, Riely GJ, Bang YJ, et al. Crizotinib in ROS1-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2014.
Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020.
Rolfo C, Mack P, Scagliotti GV, et al. Liquid Biopsy for Advanced NSCLC: A Consensus Statement from the International Association for the Study of Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2021.