Hiểu về xét nghiệm gen trong ung thư – Gen là gì? Đột biến gen là gì? Đột biến mắc phải và đột biến di truyền khác nhau thế nào?
Khi được chỉ định xét nghiệm gen, nhiều người bệnh thường nghe những cụm từ như “đột biến gen”, “đột biến EGFR”, “đột biến BRCA”, “đột biến mắc phải”, “đột biến di truyền”, “germline”, “somatic” và dễ nghĩ rằng cứ phát hiện một đột biến thì có nghĩa là mình mắc một bệnh di truyền, hoặc con cái cũng sẽ có nguy cơ giống mình.
Thực tế, hai khái niệm đột biến mắc phải (somatic) và đột biến di truyền (germline) rất khác nhau. Một đột biến được phát hiện trong tế bào ung thư có thể chỉ xuất hiện ở khối u trong quá trình bệnh hình thành và phát triển, hoàn toàn không có nghĩa là đột biến đó đã tồn tại từ khi sinh ra hoặc có thể truyền cho con.
Ngược lại, một biến đổi gen có mặt trong tế bào sinh dục và được truyền từ cha hoặc mẹ có thể làm tăng nguy cơ mắc một số loại ung thư. Tuy nhiên, mang một biến đổi di truyền làm tăng nguy cơ ung thư cũng không đồng nghĩa với việc chắc chắn sẽ mắc ung thư.
Hiểu được sự khác nhau này là nền tảng rất quan trọng trước khi bác đọc các bài tiếp theo về EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRCA, MSI, TMB, NGS, sinh thiết lỏng và những xét nghiệm sinh học phân tử khác.
1. Gen là gì?
Để hiểu xét nghiệm gen, trước hết cần hiểu gen (gene) là gì.
Cơ thể con người được cấu tạo từ hàng nghìn tỷ tế bào. Trong mỗi tế bào, DNA chứa thông tin di truyền và được tổ chức thành các nhiễm sắc thể. Gen là những đoạn DNA chứa thông tin cần thiết để tạo ra protein hoặc các phân tử RNA có chức năng, từ đó tham gia điều khiển rất nhiều hoạt động của tế bào.
Có thể hình dung đơn giản rằng nếu DNA giống như một bộ sách hướng dẫn rất lớn thì gen giống như những đoạn hướng dẫn cụ thể nằm trong bộ sách đó.
Các gen tham gia vào rất nhiều quá trình như kiểm soát sự phát triển và phân chia tế bào, sửa chữa DNA bị tổn thương, điều hòa hoạt động của hệ miễn dịch, truyền tín hiệu giữa các tế bào và kiểm soát quá trình tế bào chết.
Vì vậy, khi một gen bị thay đổi, hậu quả phụ thuộc vào gen nào bị thay đổi, thay đổi ở vị trí nào, mức độ thay đổi ra sao và tế bào có thể bù trừ được hay không. Không phải mọi thay đổi trong DNA đều gây bệnh. Nhiều biến đổi hoàn toàn lành tính hoặc không có ý nghĩa lâm sàng.
2. Đột biến gen là gì?
Đột biến gen (gene mutation) theo cách gọi quen thuộc là một sự thay đổi trong trình tự DNA.
Trong tài liệu hiện đại, đặc biệt khi đọc kết quả xét nghiệm gen ung thư, bác có thể gặp từ variant, thường được dịch là biến thể gen, thay vì chỉ dùng từ mutation.
Điều này rất quan trọng vì không phải mọi biến thể đều là đột biến gây bệnh.
Một thay đổi trong DNA có thể được phân loại là:
benign: lành tính;
likely benign: có khả năng lành tính;
variant of uncertain significance (VUS): biến thể chưa xác định được ý nghĩa;
likely pathogenic: có khả năng gây bệnh;
pathogenic: gây bệnh.
Đặc biệt trong xét nghiệm gen di truyền, một kết quả VUS không nên được hiểu là đã phát hiện một đột biến gây ung thư. Đây là một biến thể mà tại thời điểm đánh giá, bằng chứng khoa học chưa đủ để xác định nó có gây bệnh hay không.
Vì vậy, câu hỏi “có đột biến hay không?” đôi khi chưa đủ. Quan trọng hơn là phải biết đó là biến thể gì và biến thể đó có ý nghĩa sinh học, tiên lượng hoặc điều trị hay không.
3. Vì sao ung thư được xem là một bệnh có liên quan đến gen?
Ung thư hình thành khi các tế bào tích lũy những thay đổi làm rối loạn các cơ chế kiểm soát tăng trưởng, phân chia và sống còn của tế bào.
Một số thay đổi có thể làm tế bào tăng trưởng mạnh hơn, một số làm mất chức năng sửa chữa DNA, một số giúp tế bào tránh chết hoặc tăng khả năng xâm lấn và di căn.
Các thay đổi này có thể xuất hiện do sai sót ngẫu nhiên trong quá trình tế bào phân chia, tác động của các yếu tố gây ung thư hoặc những yếu tố di truyền được thừa hưởng từ cha mẹ.
Điều này giải thích tại sao nói “ung thư là bệnh có nền tảng di truyền” không đồng nghĩa với việc “ung thư là bệnh di truyền”.
Đây là hai khái niệm rất khác nhau.
Phần lớn ung thư hình thành do những thay đổi di truyền xảy ra trong quá trình sống của tế bào, chứ không phải do một đột biến được truyền từ cha mẹ.
4. Đột biến mắc phải là gì?
Đột biến mắc phải (somatic mutation/somatic variant) là thay đổi DNA xuất hiện trong cơ thể sau khi thụ thai, trong quá trình các tế bào phát triển và phân chia.
Trong ung thư, những thay đổi này có thể xuất hiện trong tế bào bình thường rồi góp phần vào quá trình hình thành khối u hoặc xuất hiện trong quá trình khối u tiến triển.
Điểm quan trọng nhất là:
Đột biến mắc phải thường chỉ tồn tại trong một nhóm tế bào của cơ thể và không có trong tế bào sinh dục. Vì vậy, nó không được truyền trực tiếp từ cha mẹ sang con và cũng không phải là một đặc điểm di truyền của toàn bộ cơ thể.
Ví dụ, một người bệnh ung thư phổi được xét nghiệm khối u và phát hiện EGFR L858R. Nếu đây là một biến thể mắc phải của khối u, điều đó có nghĩa là thay đổi này nằm trong tế bào ung thư và có thể trở thành một biomarker quan trọng để lựa chọn điều trị.
Nó không có nghĩa rằng người bệnh sinh ra đã mang EGFR L858R trong toàn bộ cơ thể, cũng không có nghĩa rằng con của người bệnh chắc chắn mang biến thể này.
Đây chính là loại thông tin thường được tìm kiếm trong xét nghiệm gen của khối u nhằm giúp bác sĩ hiểu đặc điểm sinh học của ung thư và trong một số trường hợp lựa chọn thuốc điều trị phù hợp.
5. Đột biến di truyền là gì?
Đột biến di truyền (germline mutation/germline variant) là biến đổi nằm trong tế bào sinh dục, tức trứng hoặc tinh trùng, và sau khi thụ tinh có thể hiện diện trong DNA của rất nhiều hoặc gần như toàn bộ tế bào của cơ thể.
Nếu một biến thể gây bệnh hoặc làm tăng nguy cơ ung thư nằm trong germline, nó có thể được truyền từ cha hoặc mẹ sang con.
Ví dụ quen thuộc là những biến thể gây bệnh trong BRCA1 hoặc BRCA2. Một người mang biến thể di truyền gây bệnh trong những gene này có thể có nguy cơ mắc một số ung thư cao hơn so với dân số chung.
Nhưng cần đặc biệt lưu ý:
Mang một biến thể di truyền làm tăng nguy cơ ung thư không đồng nghĩa với việc chắc chắn sẽ mắc ung thư.
Nguy cơ thực tế còn phụ thuộc vào gene cụ thể, loại biến thể, mức độ ảnh hưởng của biến thể, giới tính, tuổi, tiền sử gia đình và nhiều yếu tố khác.
Nói cách khác, đột biến di truyền có thể tạo ra một mức nguy cơ cao hơn, chứ không phải một lời khẳng định rằng ung thư chắc chắn sẽ xảy ra.
6. Đột biến mắc phải và đột biến di truyền khác nhau như thế nào?
Có thể hình dung sự khác biệt theo cách đơn giản nhất như sau.
| Đặc điểm | Đột biến mắc phải | Đột biến di truyền |
|---|---|---|
| Thuật ngữ thường gặp | Somatic | Germline |
| Xuất hiện | Trong quá trình sống | Có từ khi hình thành cơ thể |
| Phân bố | Chỉ ở một số tế bào | Có thể hiện diện trong hầu hết tế bào |
| Có trong tế bào sinh dục? | Không | Có thể có |
| Có thể truyền cho con? | Thông thường không | Có thể |
| Mục đích xét nghiệm thường gặp | Tìm biomarker của khối u, hỗ trợ lựa chọn điều trị | Đánh giá nguy cơ ung thư di truyền |
| Mẫu xét nghiệm thường dùng | Mô khối u, mẫu bệnh phẩm ung thư, đôi khi máu trong xét nghiệm sinh thiết lỏng | Thường là máu hoặc nước bọt |
Sự phân biệt này là nền tảng của hai nhóm xét nghiệm thường gặp trong ung thư: somatic testing và germline testing.
NCI cũng nhấn mạnh rằng xét nghiệm gen trên mô khối u nhằm tìm những thay đổi di truyền trong tế bào ung thư để hỗ trợ hiểu bệnh và lựa chọn điều trị, trong khi xét nghiệm germline nhằm tìm những thay đổi di truyền có thể làm tăng nguy cơ ung thư.
7. Xét nghiệm gen trên khối u là xét nghiệm somatic hay germline?
Trong ung thư học, khi bác sĩ yêu cầu xét nghiệm mô khối u để tìm EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, MET, RET hoặc những biomarker khác, mục tiêu thường là tìm các thay đổi phân tử của tế bào ung thư, tức xét nghiệm somatic.
Ví dụ, ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, xét nghiệm phân tử có thể phát hiện một biến thể EGFR, một gene fusion như ALK, hoặc một biến thể KRAS. Những kết quả này có thể có ý nghĩa trong lựa chọn điều trị tùy từng loại biến đổi và bối cảnh lâm sàng.
Điều đó khác hoàn toàn với việc xét nghiệm BRCA1/BRCA2 trong máu để xác định một người có mang biến thể di truyền làm tăng nguy cơ ung thư hay không.
Vì vậy, khi bác sĩ nói “làm xét nghiệm gen”, bác nên hỏi thêm:
“Đây là xét nghiệm gen của khối u để tìm biomarker điều trị hay xét nghiệm gen di truyền để đánh giá nguy cơ?”
Đây là một câu hỏi rất hữu ích vì hai xét nghiệm có mục đích hoàn toàn khác nhau.
8. Có phải xét nghiệm khối u chỉ phát hiện đột biến mắc phải?
Không hoàn toàn.
Một xét nghiệm trên khối u chủ yếu được thiết kế để phát hiện các thay đổi trong tế bào ung thư, nhưng đôi khi nó cũng có thể phát hiện một biến thể có nguồn gốc germline.
Điều này xảy ra bởi nếu một biến thể di truyền đã hiện diện trong toàn bộ cơ thể thì nó cũng có thể xuất hiện trong DNA của tế bào khối u.
Vì vậy, nếu xét nghiệm khối u phát hiện một biến thể có khả năng là germline, bác sĩ có thể đề nghị xét nghiệm xác nhận trên mẫu không phải khối u, thường là máu hoặc nước bọt, để xác định biến thể đó có thực sự hiện diện trong germline hay không.
Đây là một điểm rất quan trọng vì xét nghiệm khối u không thay thế hoàn toàn cho xét nghiệm di truyền khi mục tiêu là đánh giá nguy cơ ung thư di truyền. NCI cũng nhấn mạnh sự khác biệt này trong hướng dẫn dành cho người bệnh.
9. Nếu phát hiện đột biến di truyền thì có nghĩa người bệnh đã bị ung thư không?
Không.
Đây là một trong những hiểu nhầm phổ biến nhất.
Một biến thể germline có thể làm tăng nguy cơ ung thư nhưng không phải là bằng chứng cho thấy người đó đang mắc ung thư.
Ví dụ, một người mang biến thể gây bệnh trong một gene liên quan đến nguy cơ ung thư vú và buồng trứng có thể chưa từng mắc ung thư. Kết quả xét nghiệm cho biết người đó có nguy cơ cao hơn, từ đó có thể cần được tư vấn di truyền và xây dựng chiến lược theo dõi hoặc giảm nguy cơ phù hợp.
Ngược lại, một người đã mắc ung thư có thể không phát hiện bất kỳ biến thể germline gây bệnh nào. Điều này cũng hoàn toàn có thể xảy ra vì phần lớn ung thư không phải do một đột biến di truyền đơn độc được truyền từ cha mẹ. NCI ước tính khoảng 5% đến 10% tổng số ung thư có liên quan đến những thay đổi di truyền có hại được thừa hưởng từ cha hoặc mẹ.
10. Nếu phát hiện đột biến mắc phải thì người thân có cần xét nghiệm không?
Thông thường, không thể suy ra rằng người thân cần xét nghiệm chỉ vì người bệnh có một đột biến somatic trong khối u.
Nếu một người bệnh ung thư phổi có EGFR L858R trong mô khối u, chẳng hạn, đây thường là thông tin về đặc điểm của tế bào ung thư và có thể được sử dụng cho mục đích điều trị. Nó không đồng nghĩa với việc con của người bệnh có nguy cơ di truyền biến thể đó.
Ngược lại, nếu xét nghiệm phát hiện một biến thể germline gây bệnh hoặc có khả năng gây bệnh liên quan đến hội chứng ung thư di truyền, câu chuyện hoàn toàn khác. Khi đó, người thân có thể cần được tư vấn di truyền để xem xét xét nghiệm phù hợp.
Do đó, không nên quyết định xét nghiệm cho cả gia đình chỉ dựa trên một kết quả xét nghiệm gen của khối u. Cần biết trước biến thể đó là somatic hay germline và ý nghĩa lâm sàng của nó.
11. Tại sao người bệnh ung thư có thể có cả đột biến di truyền và đột biến mắc phải?
Một người hoàn toàn có thể mang một biến thể germline từ khi sinh ra và sau đó tiếp tục tích lũy các biến đổi somatic trong quá trình sống.
Đây là một trong những cơ chế quan trọng giúp giải thích tại sao một số hội chứng ung thư di truyền làm tăng nguy cơ mắc bệnh.
Ví dụ, một người có thể thừa hưởng một biến thể gây bệnh trong một gene liên quan đến sửa chữa DNA. Sau đó, trong một tế bào cụ thể, các thay đổi bổ sung có thể xảy ra khiến hệ thống kiểm soát tế bào bị rối loạn và cuối cùng hình thành ung thư.
Vì vậy, germline và somatic không phải hai loại đột biến luôn loại trừ nhau. Chúng có thể cùng tồn tại trong một người và đóng những vai trò khác nhau trong quá trình hình thành ung thư.
12. Một ví dụ để dễ hình dung
Giả sử một bác mắc ung thư phổi và được xét nghiệm NGS trên mô khối u. Kết quả phát hiện:
EGFR L858R: phát hiện.
Bác có thể hiểu rằng xét nghiệm đã tìm thấy một thay đổi trong gene EGFR của tế bào ung thư. Tùy bối cảnh bệnh và bằng chứng điều trị, đây có thể là một biomarker có ý nghĩa trong lựa chọn thuốc.
Nhưng từ kết quả này không thể kết luận rằng bác đã sinh ra với đột biến EGFR L858R, cũng không thể kết luận rằng con của bác sẽ mang đột biến này.
Trong một tình huống khác, bác được xét nghiệm máu vì gia đình có nhiều người mắc ung thư ở tuổi còn trẻ và phát hiện:
BRCA1 pathogenic variant: phát hiện.
Đây lại là một câu chuyện khác. Kết quả này có thể cho thấy bác mang một biến thể di truyền có liên quan đến nguy cơ ung thư. Khi đó, bác sĩ có thể đề nghị tư vấn di truyền, đánh giá tiền sử gia đình và xem xét xét nghiệm cho những người thân phù hợp.
Hai kết quả đều được gọi là “xét nghiệm gen”, nhưng mục đích, mẫu bệnh phẩm, cách diễn giải và ý nghĩa đối với gia đình hoàn toàn khác nhau.
13. Vì sao người bệnh không nên chỉ nhìn thấy chữ “mutation” rồi lo lắng?
Trong các báo cáo xét nghiệm gen, từ mutation hoặc variant có thể xuất hiện rất nhiều lần.
Nhưng điều quan trọng không phải chỉ là “có mutation”, mà phải biết:
Gene nào bị thay đổi?
Thay đổi ở vị trí nào?
Đó là loại biến thể gì?
Biến thể có ý nghĩa gây bệnh hay không?
Là somatic hay germline?
Có liên quan đến loại ung thư đang mắc hay không?
Có giá trị dự báo đáp ứng điều trị hay không?
Có thuốc nhắm trúng đích hoặc chiến lược điều trị dựa trên biomarker đó hay không?
Có ý nghĩa đối với người thân trong gia đình hay không?
Đây là lý do bác sĩ ung thư và bác sĩ di truyền không chỉ đọc một dòng “mutation detected”, mà phải xem toàn bộ báo cáo xét nghiệm và đặt nó trong bối cảnh bệnh cụ thể.
14. Người bệnh nên hiểu xét nghiệm gen như thế nào?
Có thể nhớ một nguyên tắc rất đơn giản:
Xét nghiệm gen của khối u chủ yếu hỏi: “Ung thư này có đặc điểm phân tử gì?”
Trong khi đó:
Xét nghiệm gen di truyền chủ yếu hỏi: “Người này có mang biến thể di truyền làm tăng nguy cơ ung thư hay không?”
Hai câu hỏi này khác nhau.
Một xét nghiệm có thể phục vụ chẩn đoán, phân loại, tiên lượng hoặc lựa chọn điều trị ung thư, trong khi xét nghiệm khác lại nhằm đánh giá nguy cơ ung thư và nguy cơ đối với các thành viên trong gia đình.
Vì vậy, khi cầm trên tay một kết quả xét nghiệm gen, điều đầu tiên không phải là tìm xem “có đột biến hay không”, mà là xác định xét nghiệm này được làm để trả lời câu hỏi gì.
15. Khi nào người bệnh nên trao đổi với bác sĩ?
Bác nên trao đổi với bác sĩ điều trị khi nhận được kết quả xét nghiệm gen có các thuật ngữ như pathogenic, likely pathogenic, VUS, somatic, germline, fusion, amplification, mutation, alteration nhưng chưa hiểu ý nghĩa.
Đặc biệt, nếu kết quả cho thấy một biến thể có khả năng liên quan đến germline, bác nên hỏi rõ liệu có cần xét nghiệm xác nhận bằng mẫu máu hoặc mẫu không phải khối u hay không, và liệu kết quả có ý nghĩa đối với người thân trong gia đình hay không.
Nếu xét nghiệm được thực hiện trên khối u để tìm biomarker điều trị, bác nên hỏi bác sĩ:
“Kết quả này có ảnh hưởng đến lựa chọn thuốc điều trị của tôi không?”
Còn nếu xét nghiệm nhằm đánh giá nguy cơ ung thư di truyền, câu hỏi phù hợp hơn là:
“Kết quả này có ý nghĩa gì đối với nguy cơ ung thư của tôi và gia đình tôi?”
Hai câu hỏi này giúp phân biệt rõ ý nghĩa điều trị với ý nghĩa di truyền.
Kết luận
Gen là những đoạn DNA chứa thông tin quan trọng giúp tế bào thực hiện các chức năng của mình. Đột biến hoặc biến thể gen là những thay đổi trong DNA, nhưng không phải mọi biến thể đều gây bệnh.
Trong ung thư, cần đặc biệt phân biệt hai nhóm.
Đột biến mắc phải (somatic) xuất hiện trong quá trình sống, thường chỉ tồn tại ở một nhóm tế bào và có thể trở thành đặc điểm của tế bào ung thư. Đây là nhóm thay đổi thường được tìm kiếm khi xét nghiệm gen khối u nhằm xác định biomarker, hỗ trợ phân loại bệnh và lựa chọn điều trị.
Đột biến di truyền (germline) có nguồn gốc từ tế bào sinh dục và có thể hiện diện trong hầu hết các tế bào của cơ thể. Nếu là biến thể gây bệnh hoặc làm tăng nguy cơ ung thư, nó có thể được truyền từ cha mẹ sang con và có thể có ý nghĩa đối với các thành viên khác trong gia đình. Tuy nhiên, mang một biến thể làm tăng nguy cơ không đồng nghĩa chắc chắn sẽ mắc ung thư.
Vì vậy, “có đột biến gen” chưa phải là một chẩn đoán và cũng chưa phải là một câu trả lời hoàn chỉnh. Cần biết đột biến nằm ở gene nào, thuộc loại biến thể nào, là somatic hay germline, có ý nghĩa gì đối với loại ung thư đang mắc và có ảnh hưởng đến điều trị hay nguy cơ gia đình hay không.
Điều quan trọng không phải là nhớ hết tên các gene, mà là hiểu xét nghiệm đang tìm kiếm điều gì và kết quả đó đang trả lời câu hỏi nào trong quá trình chẩn đoán, điều trị và theo dõi ung thư.
Mời bác đọc bài viết sau: Hiểu về xét nghiệm gen trong ung thư – Vì sao cần xét nghiệm gen trước khi dùng thuốc đích?
Tài liệu tham khảo
National Cancer Institute. The Genetics of Cancer. National Cancer Institute. 2024.
National Cancer Institute. Genetic Testing Fact Sheet: Genetic Testing for Inherited Cancer Risk. National Cancer Institute. 2024.
National Cancer Institute. Cancer Genetics Overview (PDQ®). National Cancer Institute.
National Cancer Institute. NCI Dictionary of Genetics Terms: Germline Mutation. National Cancer Institute.
National Cancer Institute. NCI Dictionary of Genetics Terms: Somatic Mutation. National Cancer Institute.
World Health Organization. Cancer. World Health Organization. 2026.
International Agency for Research on Cancer. World Cancer Report: Genetic Susceptibility and Somatic Cell Genetics. International Agency for Research on Cancer. 2008.
College of American Pathologists. Molecular Oncology FAQs and Molecular Proficiency Testing Recommendations. College of American Pathologists. 2026.