Hiểu về xét nghiệm gen trong ung thư – Vì sao cần xét nghiệm gen trước khi dùng thuốc đích?
Khi được bác sĩ đề nghị làm xét nghiệm gen trước khi dùng thuốc đích, nhiều người bệnh thường thắc mắc: “Tại sao phải xét nghiệm lâu như vậy? Nếu đã biết mình bị ung thư thì cứ dùng thuốc đích luôn có được không?”
Đây là câu hỏi rất hợp lý. Khác với nhiều thuốc điều trị có thể được sử dụng dựa chủ yếu vào loại ung thư, giai đoạn bệnh và tình trạng người bệnh, thuốc đích thường được thiết kế để tác động vào một mục tiêu phân tử cụ thể của tế bào ung thư. Vì vậy, trước khi sử dụng, bác sĩ cần xác định khối u có mang đúng đặc điểm phân tử mà thuốc có thể tác động hay không.
Nói một cách đơn giản, thuốc đích giống như một chiếc chìa khóa được thiết kế cho một ổ khóa nhất định. Xét nghiệm gen và các xét nghiệm biomarker giúp bác sĩ kiểm tra xem “ổ khóa” đó có thực sự tồn tại trên tế bào ung thư hay không. Nếu không có mục tiêu phù hợp, việc sử dụng thuốc có thể không đem lại lợi ích tương xứng, trong khi người bệnh vẫn phải chịu chi phí, tác dụng phụ và nguy cơ trì hoãn một phương pháp điều trị phù hợp hơn.
1. Thuốc đích là gì?
Thuốc điều trị đích (targeted therapy) là nhóm thuốc được thiết kế để tác động vào những phân tử hoặc cơ chế sinh học cụ thể có vai trò quan trọng đối với sự phát triển và tồn tại của tế bào ung thư.
Một số thuốc tác động vào protein nằm trên bề mặt tế bào, một số tác động vào protein nằm bên trong tế bào, còn một số thuốc nhắm vào các protein được tạo ra do những thay đổi đặc biệt trong DNA của tế bào ung thư.
Ví dụ, ở một số trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ, tế bào ung thư có thể mang những thay đổi phân tử ở EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET, KRAS hoặc một số gene khác. Nếu xác định được một thay đổi có thuốc nhắm trúng đích phù hợp, bác sĩ có thể cân nhắc thuốc tương ứng dựa trên loại ung thư, giai đoạn bệnh, tình trạng người bệnh và các yếu tố lâm sàng khác.
Điểm quan trọng là không phải mọi người bệnh có cùng một loại ung thư đều có cùng một mục tiêu phân tử. Chính sự khác biệt này là một trong những lý do xét nghiệm biomarker ngày càng quan trọng trong điều trị ung thư hiện đại.
2. Vì sao thuốc đích cần có “mục tiêu”?
Mỗi tế bào ung thư có thể mang một tập hợp các thay đổi phân tử khác nhau. Một số thay đổi thúc đẩy tế bào ung thư phát triển, một số giúp tế bào tránh bị tiêu diệt, một số liên quan đến khả năng di căn hoặc kháng thuốc.
Thuốc đích được phát triển để can thiệp vào một mục tiêu cụ thể.
Chẳng hạn, nếu một khối u có một biến đổi làm hoạt hóa một protein truyền tín hiệu tăng trưởng, thuốc có thể được thiết kế để ức chế protein đó. Khi mục tiêu thực sự tồn tại và đóng vai trò quan trọng trong sinh học của khối u, việc chặn mục tiêu có thể làm giảm tín hiệu tăng trưởng của tế bào ung thư.
Ngược lại, nếu khối u không có mục tiêu mà thuốc được thiết kế để tác động, việc dùng thuốc thường không có cơ sở tốt để kỳ vọng một lợi ích tương tự.
Đây là lý do trong nhiều trường hợp, bác sĩ cần biết “ung thư này có biomarker nào?” trước khi lựa chọn thuốc.
3. Xét nghiệm gen trước điều trị thực chất đang tìm kiếm điều gì?
Trong bối cảnh lựa chọn thuốc đích, xét nghiệm gen thường là một phần của xét nghiệm biomarker của khối u (tumor biomarker testing) hoặc xét nghiệm phân tử (molecular testing).
Mục tiêu không đơn giản là tìm xem người bệnh “có đột biến hay không”, mà là xác định khối u có những thay đổi phân tử nào có ý nghĩa đối với điều trị.
Tùy từng loại ung thư, xét nghiệm có thể tìm:
đột biến điểm (mutation);
mất đoạn (deletion);
khuếch đại gene (amplification);
dung hợp gene (gene fusion);
tái sắp xếp gene (rearrangement);
hoặc những đặc điểm phân tử khác.
Một xét nghiệm có thể chỉ kiểm tra một gene hoặc một biomarker cụ thể, trong khi xét nghiệm diện rộng như NGS (Next-Generation Sequencing) có thể khảo sát đồng thời nhiều gene và nhiều dạng biến đổi phân tử.
Vì vậy, khi nghe bác sĩ nói “làm xét nghiệm gen”, bác không nên nghĩ rằng tất cả các xét nghiệm gen đều giống nhau. Phạm vi xét nghiệm phụ thuộc vào loại ung thư, giai đoạn bệnh, mục tiêu điều trị và các thuốc đang có hoặc có thể được cân nhắc.
4. Vì sao không thể cứ dùng thuốc đích rồi xem có đáp ứng hay không?
Đây là một suy nghĩ khá phổ biến, nhưng trong thực hành ung thư học, cách tiếp cận này thường không phù hợp.
Nếu một thuốc được phát triển để tác động vào một biomarker cụ thể, việc dùng thuốc khi chưa biết khối u có biomarker đó hay không có thể khiến người bệnh phải điều trị bằng một thuốc không có khả năng mang lại lợi ích tương xứng.
Điều này đặc biệt quan trọng vì thuốc đích không phải là những thuốc hoàn toàn không có tác dụng phụ. Người bệnh vẫn có thể gặp các độc tính liên quan đến da, gan, tim, phổi, đường tiêu hóa, huyết học hoặc các cơ quan khác tùy từng thuốc.
Ngoài ra, thuốc đích thường có chi phí đáng kể. Nếu không có bằng chứng cho thấy người bệnh có mục tiêu phù hợp, việc sử dụng thuốc có thể vừa tốn kém vừa làm mất thời gian trước khi chuyển sang một phương pháp điều trị có cơ sở hơn.
Vì vậy, nguyên tắc quan trọng là:
Không nên dùng một thuốc đích chỉ vì thuốc đó “đang nổi tiếng” hoặc vì người bệnh khác dùng có hiệu quả. Cần xác định mục tiêu phân tử phù hợp trước khi sử dụng, khi thuốc đó yêu cầu biomarker để lựa chọn người bệnh.
ASCO cũng nhấn mạnh nguyên tắc không sử dụng thuốc đích nhắm vào một bất thường di truyền cụ thể nếu tế bào ung thư không có biomarker dự báo khả năng đáp ứng phù hợp.
5. Một ví dụ dễ hiểu: EGFR trong ung thư phổi
Đây là ví dụ rất điển hình.
Giả sử hai người cùng được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ, cùng có bệnh giai đoạn tiến xa và hình ảnh học tương đối giống nhau.
Người thứ nhất có EGFR mutation phù hợp với thuốc ức chế EGFR.
Người thứ hai không có biến đổi EGFR phù hợp.
Hai người có thể có cùng tên bệnh nhưng sinh học phân tử của khối u khác nhau.
Ở người thứ nhất, thuốc nhắm EGFR có thể là một lựa chọn điều trị quan trọng.
Ở người thứ hai, nếu không có mục tiêu EGFR phù hợp thì việc dùng thuốc nhắm EGFR chỉ vì “đây là thuốc tốt cho ung thư phổi” là không có cơ sở tương tự.
Đây chính là ý nghĩa của y học chính xác: không chỉ điều trị dựa vào cơ quan mắc ung thư, mà ngày càng dựa vào đặc điểm sinh học của chính khối u.
6. Không phải cứ có đột biến là có thuốc đích
Đây là điểm người bệnh rất dễ hiểu nhầm.
Một kết quả xét nghiệm có thể cho thấy một biến đổi gene, nhưng điều đó không đồng nghĩa với việc đã có một thuốc đích được chứng minh là phù hợp.
Có thể gặp nhiều tình huống khác nhau.
Một biến đổi có thể là biomarker đã được xác nhận và có thuốc điều trị tương ứng.
Một biến đổi khác có thể có bằng chứng nghiên cứu ban đầu nhưng chưa đủ mạnh để trở thành lựa chọn điều trị tiêu chuẩn.
Một biến đổi có thể chưa có thuốc nhắm trúng đích được chứng minh hiệu quả.
Một số biến thể có thể chỉ là những thay đổi chưa rõ ý nghĩa hoặc không có ý nghĩa điều trị.
Đặc biệt, VUS (Variant of Uncertain Significance) không nên được hiểu là một “đột biến đích” để lựa chọn thuốc.
Vì vậy, đọc kết quả xét nghiệm gen không nên dừng ở câu hỏi “có mutation không?”, mà phải tiếp tục hỏi: “Mutation này có ý nghĩa điều trị gì đối với loại ung thư này?”
7. Có phải một đột biến phù hợp thì thuốc chắc chắn có tác dụng?
Không.
Đây cũng là một điểm rất quan trọng cần nói rõ để tránh tạo kỳ vọng quá mức.
Một biomarker phù hợp có thể cho thấy người bệnh có khả năng hưởng lợi từ một thuốc nhất định, nhưng không đảm bảo thuốc sẽ có tác dụng ở tất cả mọi người.
Một khối u có thể chứa nhiều quần thể tế bào khác nhau. Không phải tất cả tế bào ung thư nhất thiết đều có cùng một đặc điểm phân tử. Ngoài ra, ung thư có thể phát triển thêm những cơ chế kháng thuốc theo thời gian.
NCI cũng lưu ý rằng ngay cả khi xét nghiệm tìm thấy biomarker phù hợp với một phương pháp điều trị, thuốc vẫn có thể không hiệu quả ở một người bệnh cụ thể. Sự không đồng nhất của khối u và nhiều đặc điểm khác của ung thư hoặc cơ thể người bệnh có thể ảnh hưởng đến đáp ứng.
Vì vậy:
Có biomarker phù hợp = có cơ sở để cân nhắc thuốc.
Không phải:
Có biomarker phù hợp = chắc chắn khỏi bệnh.
8. Vì sao xét nghiệm gen cần được thực hiện trước khi quyết định thuốc đích?
Có thể hiểu quá trình này theo một chuỗi logic:
Loại ung thư → xác định giai đoạn → xác định đặc điểm mô bệnh học → tìm biomarker phù hợp → lựa chọn thuốc.
Ở một số loại ung thư, xét nghiệm biomarker có thể được thực hiện rất sớm vì kết quả ảnh hưởng trực tiếp đến lựa chọn điều trị ban đầu.
Ví dụ, với ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa, việc xác định các biến đổi phân tử có ý nghĩa điều trị có thể ảnh hưởng đáng kể đến lựa chọn điều trị toàn thân.
Nếu xét nghiệm chưa được thực hiện hoặc chưa có kết quả, bác sĩ có thể chưa thể xác định chính xác liệu một thuốc đích cụ thể có phải lựa chọn phù hợp hay không.
Điều này giải thích tại sao đôi khi người bệnh phải chờ kết quả xét nghiệm gen trước khi bắt đầu một thuốc đích, dù các xét nghiệm khác đã có kết quả.
9. Tại sao xét nghiệm gen đôi khi mất nhiều thời gian?
Người bệnh thường sốt ruột khi nghe rằng xét nghiệm gen cần nhiều ngày, thậm chí lâu hơn một số xét nghiệm thông thường.
Lý do là xét nghiệm phân tử không đơn giản giống như xét nghiệm công thức máu. Mẫu bệnh phẩm cần được kiểm tra chất lượng, tách chiết DNA hoặc RNA, thực hiện kỹ thuật phân tử, phân tích dữ liệu và cuối cùng phải được bác sĩ hoặc chuyên gia phù hợp diễn giải.
Đặc biệt với NGS, một xét nghiệm có thể khảo sát đồng thời rất nhiều gene và nhiều dạng biến đổi. Vì vậy, quá trình xử lý và phân tích phức tạp hơn đáng kể so với xét nghiệm một chỉ số đơn lẻ.
Ngoài ra, chất lượng và số lượng mô khối u cũng có thể ảnh hưởng đến khả năng xét nghiệm. Nếu mẫu sinh thiết có quá ít tế bào ung thư hoặc DNA/RNA không đủ chất lượng, phòng xét nghiệm có thể cần thực hiện thêm bước xử lý hoặc thậm chí đề nghị lấy lại mẫu.
Vì vậy, việc xét nghiệm mất thời gian không đồng nghĩa với việc phòng xét nghiệm làm việc chậm hoặc xét nghiệm không quan trọng. Ngược lại, đây là một bước cần độ chính xác cao vì kết quả có thể ảnh hưởng trực tiếp đến lựa chọn điều trị.
10. Xét nghiệm gen được thực hiện trên mẫu nào?
Với ung thư đặc, xét nghiệm biomarker thường được thực hiện trên mô khối u, chẳng hạn mẫu sinh thiết hoặc bệnh phẩm phẫu thuật.
Mục tiêu là tìm những thay đổi đang tồn tại trong tế bào ung thư.
Trong một số trường hợp, bác sĩ có thể sử dụng sinh thiết lỏng (liquid biopsy), tức xét nghiệm DNA có nguồn gốc từ tế bào ung thư lưu hành trong máu.
Sinh thiết lỏng có ưu điểm là lấy mẫu ít xâm lấn hơn, nhưng không phải lúc nào cũng thay thế hoàn toàn được xét nghiệm mô. Nếu xét nghiệm máu không phát hiện được một biomarker, bác sĩ có thể vẫn cần xem xét xét nghiệm trên mô nếu có thể thực hiện an toàn và phù hợp.
Lựa chọn mẫu xét nghiệm phụ thuộc vào loại ung thư, vị trí tổn thương, khả năng lấy mẫu và câu hỏi lâm sàng mà bác sĩ cần trả lời.
11. Xét nghiệm gen khác gì với xét nghiệm gen di truyền?
Đây là vấn đề rất dễ nhầm lẫn.
Xét nghiệm biomarker của khối u chủ yếu tìm những thay đổi xuất hiện trong tế bào ung thư trong quá trình bệnh phát triển, nhằm hỗ trợ lựa chọn điều trị.
Trong khi đó, xét nghiệm gen di truyền (germline genetic testing) nhằm tìm những biến thể mà người bệnh mang từ khi sinh ra và có thể liên quan đến nguy cơ ung thư di truyền.
Ví dụ, xét nghiệm EGFR trên mô ung thư phổi thường nhằm tìm biomarker phục vụ điều trị. Trong khi xét nghiệm BRCA1 hoặc BRCA2 trên máu có thể nhằm xác định người bệnh có mang biến thể di truyền làm tăng nguy cơ ung thư hay không.
Hai loại xét nghiệm này có thể sử dụng những kỹ thuật tương tự nhau, nhưng câu hỏi lâm sàng hoàn toàn khác nhau.
Do đó, khi nhận kết quả xét nghiệm gen, bác nên biết mình đang được làm tumor testing, somatic testing hay germline testing.
12. Nếu xét nghiệm gen không phát hiện đột biến thì có phải không còn thuốc điều trị?
Không.
Không phát hiện được biomarker có thuốc đích không có nghĩa là người bệnh không còn lựa chọn điều trị.
Một người bệnh có thể không có EGFR, ALK, ROS1 hoặc những biomarker khác nhưng vẫn có thể có nhiều lựa chọn điều trị dựa trên loại ung thư, giai đoạn, mô bệnh học, PD-L1, tình trạng toàn thân và những yếu tố khác.
Điều trị ung thư hiện nay không chỉ bao gồm thuốc đích mà còn có phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, miễn dịch, nội tiết, kháng thể đơn dòng và nhiều phương pháp khác.
Thậm chí, trong một số trường hợp, xét nghiệm gen không phát hiện được biomarker có thuốc đích hiện tại nhưng lại giúp bác sĩ loại trừ một số lựa chọn không phù hợp, từ đó tập trung vào phương pháp có bằng chứng tốt hơn.
Vì vậy, “không có đột biến đích” chỉ có nghĩa rằng hiện tại không xác định được một mục tiêu phân tử phù hợp với thuốc đích đang được xem xét, chứ không phải “không còn thuốc”.
13. Vì sao không nên tự mua thuốc đích dựa vào kết quả xét nghiệm của người khác?
Đây là điều người bệnh ung thư cần đặc biệt lưu ý.
Hai người cùng được chẩn đoán ung thư phổi nhưng có thể khác nhau về mô bệnh học, giai đoạn, đột biến gene, PD-L1, bệnh kèm theo, chức năng gan thận và nhiều yếu tố khác.
Ngay cả khi hai người cùng có một gene bất thường, loại biến đổi cụ thể trong gene đó vẫn có thể khác nhau và ý nghĩa điều trị cũng không nhất thiết giống nhau.
Ví dụ, nói “có đột biến KRAS” vẫn chưa đủ để quyết định thuốc. Cần biết KRAS biến đổi kiểu gì, chẳng hạn G12C hay một biến thể khác, và liệu biến đổi đó có thuốc hoặc chiến lược điều trị phù hợp trong bối cảnh cụ thể hay không.
Do đó, người bệnh không nên dùng thuốc đích chỉ dựa trên câu chuyện của một người khác hoặc một kết quả xét nghiệm được đăng trên mạng xã hội.
14. Bác sĩ sử dụng kết quả xét nghiệm gen như thế nào để lựa chọn thuốc?
Kết quả xét nghiệm gen thường được đặt vào toàn bộ bức tranh của người bệnh.
Bác sĩ cần xem loại ung thư, mô bệnh học, giai đoạn, vị trí và mức độ lan rộng của bệnh, tình trạng toàn thân, các bệnh đi kèm, những thuốc đã sử dụng trước đó và các kết quả biomarker liên quan.
Sau đó mới xác định một biến đổi phân tử có thực sự phù hợp với thuốc đích hay không.
Ngay cả khi có biomarker, bác sĩ vẫn phải xem xét bằng chứng lâm sàng của thuốc, chỉ định điều trị, dòng điều trị, khả năng tiếp cận thuốc, độc tính và lợi ích dự kiến.
Vì vậy, xét nghiệm gen không tự động đưa ra đơn thuốc. Nó cung cấp một phần thông tin quan trọng để bác sĩ đưa ra quyết định điều trị.
15. Một ví dụ tổng quát để dễ hình dung
Giả sử một bác được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV.
Kết quả giải phẫu bệnh xác định loại ung thư. CT cho biết mức độ lan rộng. Bác sĩ tiếp tục đề nghị xét nghiệm phân tử.
Kết quả cho thấy một biến đổi gene có thuốc đích tương ứng và có bằng chứng điều trị phù hợp với bệnh cảnh của bác.
Lúc này, kết quả xét nghiệm đã cung cấp một mục tiêu điều trị có cơ sở.
Nhưng bác sĩ vẫn phải xem xét các yếu tố khác trước khi kê thuốc: tình trạng toàn thân, chức năng các cơ quan, vị trí di căn, các thuốc đã sử dụng, nguy cơ độc tính, tương tác thuốc và những yếu tố lâm sàng khác.
Như vậy, xét nghiệm gen không phải là bước “tìm một con số rồi mua thuốc”. Nó là một mắt xích trong quá trình lựa chọn điều trị dựa trên đặc điểm sinh học của khối u.
16. Người bệnh nên hỏi gì khi nhận kết quả xét nghiệm gen?
Khi nhận kết quả, bác không nhất thiết phải hiểu hết các thuật ngữ kỹ thuật. Có một số câu hỏi quan trọng có thể trao đổi với bác sĩ điều trị:
Kết quả này có phát hiện biomarker có ý nghĩa điều trị không?
Biến đổi được phát hiện là loại gì và có thuốc đích phù hợp không?
Thuốc đó có phải lựa chọn điều trị tiêu chuẩn cho trường hợp của tôi không?
Kết quả này có phải là đột biến mắc phải của khối u hay có khả năng là đột biến di truyền?
Nếu không có đột biến đích thì những lựa chọn điều trị khác là gì?
Những câu hỏi này thường hữu ích hơn việc chỉ hỏi “xét nghiệm có đột biến không?”.
Kết luận
Xét nghiệm gen trước khi dùng thuốc đích là cần thiết trong nhiều tình huống vì thuốc đích thường chỉ có hiệu quả khi tế bào ung thư có một mục tiêu phân tử phù hợp. Xét nghiệm biomarker giúp bác sĩ xác định những thay đổi gene hoặc đặc điểm phân tử của khối u có thể liên quan đến khả năng đáp ứng với một phương pháp điều trị.
Tuy nhiên, phát hiện một đột biến không đồng nghĩa chắc chắn có thuốc, và có biomarker phù hợp cũng không đồng nghĩa chắc chắn thuốc sẽ có tác dụng. Kết quả cần được xem xét cùng với loại ung thư, mô bệnh học, giai đoạn bệnh, tình trạng người bệnh và bằng chứng điều trị hiện có.
Cũng cần phân biệt xét nghiệm gen của khối u để lựa chọn điều trị với xét nghiệm gen di truyền để đánh giá nguy cơ ung thư trong gia đình. Đây là hai mục đích khác nhau và không nên đánh đồng.
Điều quan trọng nhất là xét nghiệm gen không nhằm tìm một cái tên thuốc để người bệnh tự mua, mà nhằm cung cấp thông tin để bác sĩ xác định liệu khối u có một mục tiêu điều trị phù hợp hay không. Khi hiểu được điều này, bác sẽ dễ hiểu hơn vì sao đôi khi bác sĩ phải chờ kết quả xét nghiệm phân tử trước khi quyết định thuốc đích.
Điều quan trọng không phải là nhớ hết tên các gene, mà là hiểu mỗi xét nghiệm đang trả lời câu hỏi gì và kết quả đó được sử dụng như thế nào để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp nhất cho người bệnh.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm gen trong ung thư – Xét nghiệm gen được thực hiện trên mẫu bệnh phẩm nào?
Tài liệu tham khảo
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing for patients with metastatic cancers: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology. 2020;31(11):1491-1505.
- Chakravarty D, Johnson A, Sklar J, et al. Somatic Genomic Testing in Patients With Metastatic or Advanced Cancer: ASCO Provisional Clinical Opinion. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(11):1231-1258.
- National Cancer Institute. Biomarker Testing for Cancer Treatment. National Cancer Institute.
- Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB, et al. Molecular Testing Guideline for the Selection of Patients With Lung Cancer for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the Study of Lung Cancer/Association for Molecular Pathology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(9):911-919.
- Kerr KM, Bibeau F, Thunnissen E, et al. The evolving landscape of biomarker testing in non-small-cell lung cancer: recommendations from the European Society of Pathology and other expert groups. Virchows Archiv. 2021;478:1-20.
- Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2018;142(3):321-346.
- André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine. 2019;380(20):1929-1940.
- Mosele MF, Westphalen CB, Stenzinger A, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing in patients with metastatic cancers: ESMO Precision Medicine Working Group recommendations. Annals of Oncology. 2020;31(11):1491-1505.