Hiểu về xét nghiệm gen ung thư phổi – HER2 là gì?
Trong xét nghiệm gen ung thư phổi, HER2 là một trong những dấu ấn phân tử cần được quan tâm, đặc biệt ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển. Tuy nhiên, HER2 có một điểm khá đặc biệt: khi nói “HER2 dương tính”, người ta có thể đang nói đến đột biến gene HER2, khuếch đại gene HER2 hoặc tăng biểu hiện protein HER2. Đây là những hiện tượng khác nhau và không thể mặc nhiên xem là một.
Trong ung thư phổi, HER2 mutation, đặc biệt một số đột biến ở vùng kinase của HER2/ERBB2, có thể đóng vai trò driver alteration và có ý nghĩa trong lựa chọn điều trị đích. Trong khi đó, HER2 amplification và HER2 overexpression có ý nghĩa khác và không nên được đánh đồng với HER2 mutation.
Vì vậy, khi đọc một báo cáo xét nghiệm có chữ HER2 hoặc ERBB2, điều quan trọng không chỉ là xem kết quả dương tính hay âm tính, mà phải xác định HER2 đang được đánh giá ở cấp độ DNA, RNA hay protein và bất thường cụ thể là gì.
1. HER2 là gì?
HER2 là tên thường dùng của protein được mã hóa bởi gene ERBB2.
ERBB2 thuộc một nhóm gene mã hóa các receptor tyrosine kinase trên bề mặt tế bào, gọi là ErbB/HER family.
Nhóm này gồm:
EGFR (HER1/ERBB1).
HER2 (ERBB2).
HER3 (ERBB3).
HER4 (ERBB4).
Các thụ thể này tham gia truyền tín hiệu từ bên ngoài tế bào vào bên trong tế bào, qua đó điều hòa nhiều quá trình như tăng sinh, biệt hóa, sống sót và chuyển hóa của tế bào.
HER2 có cấu trúc gồm một phần nằm bên ngoài tế bào, một vùng xuyên màng và một vùng tyrosine kinase ở phía trong tế bào.
Khi được hoạt hóa, HER2 có thể tham gia hình thành các cặp thụ thể và kích hoạt các con đường tín hiệu nội bào như:
RAS-RAF-MEK-ERK.
PI3K-AKT-mTOR.
Các tín hiệu này có thể thúc đẩy sự phát triển và tồn tại của tế bào.
2. HER2 và ERBB2 có phải là hai gene khác nhau không?
Không.
HER2 và ERBB2 là hai cách gọi liên quan đến cùng một hệ thống.
ERBB2 là tên gene chính thức.
HER2 là tên thường dùng của protein và cũng được sử dụng rộng rãi để chỉ gene này trong thực hành lâm sàng.
Do đó, khi đọc báo cáo xét nghiệm, bác có thể gặp:
ERBB2 mutation
hoặc:
HER2 mutation.
Trong bối cảnh ung thư phổi, hai cách gọi này thường đang nói đến gene ERBB2.
3. HER2 có phải là một loại ung thư không?
Không.
HER2 là tên của một receptor và gene liên quan đến receptor đó.
HER2 không phải tên một loại ung thư.
Một bệnh nhân có thể được chẩn đoán:
Ung thư phổi không tế bào nhỏ
và trong xét nghiệm phân tử phát hiện:
ERBB2/HER2 mutation.
Điều đó có nghĩa là tế bào ung thư phổi mang một bất thường ở gene ERBB2.
4. HER2 mutation là gì?
HER2 mutation là sự thay đổi trình tự DNA của gene ERBB2.
Một số đột biến ERBB2 có thể làm thay đổi cấu trúc hoặc hoạt tính của protein HER2, dẫn đến hoạt hóa tín hiệu tăng trưởng bất thường.
Trong NSCLC, những đột biến HER2 đáng chú ý thường nằm ở vùng kinase của protein.
Một nhóm đặc biệt quan trọng là các exon 20 insertion, trong đó DNA của gene ERBB2 xuất hiện thêm một đoạn nucleotide làm thay đổi protein HER2.
Một ví dụ thường được nhắc đến là:
HER2 exon 20 insertion.
Đây là một trong những dạng bất thường HER2 có ý nghĩa điều trị đáng chú ý trong NSCLC.
5. HER2 exon 20 insertion là gì?
Đây là một dạng đột biến chèn xảy ra ở exon 20 của gene ERBB2.
Có thể hiểu đơn giản:
Exon 20 của ERBB2 → xuất hiện một đoạn DNA được chèn thêm → protein HER2 bị thay đổi → tín hiệu kinase có thể được hoạt hóa bất thường.
Những thay đổi này có thể thúc đẩy sự tăng trưởng của tế bào ung thư.
HER2 exon 20 insertion vì vậy có thể đóng vai trò là oncogenic driver trong một nhóm NSCLC.
Tuy nhiên, không phải mọi biến thể ERBB2 đều có cùng ý nghĩa.
Đây là lý do báo cáo xét nghiệm cần ghi rõ loại biến thể cụ thể.
6. HER2 mutation có thường gặp trong ung thư phổi không?
HER2 mutation là một bất thường tương đối hiếm trong NSCLC.
Tỷ lệ phát hiện thường được ước tính vào khoảng 1–4% NSCLC, tùy quần thể nghiên cứu, tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân và phương pháp xét nghiệm.
HER2 mutation thường được phát hiện ở adenocarcinoma phổi.
Một số đặc điểm thường được ghi nhận gồm:
Người bệnh có thể chưa từng hút thuốc hoặc hút thuốc ít.
Thường gặp ở mô bệnh học adenocarcinoma.
Có thể xuất hiện ở bệnh nhân tương đối trẻ.
Tuy nhiên, những đặc điểm này chỉ mang tính định hướng.
Không thể dựa vào tuổi hoặc tiền sử hút thuốc để khẳng định hoặc loại trừ HER2 mutation.
7. HER2 mutation có phải là driver alteration không?
Có thể.
Một số HER2 mutation có khả năng hoạt hóa protein HER2 và thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
Khi đó, HER2 mutation có thể được xem là một driver alteration.
Điều này rất quan trọng vì nếu khối u phụ thuộc vào tín hiệu HER2, việc tác động vào HER2 có thể mang lại hiệu quả điều trị.
Tuy nhiên, cần phân biệt giữa:
HER2 mutation có ý nghĩa gây ung thư
và:
một biến thể HER2 chưa rõ ý nghĩa.
Không phải mọi biến thể phát hiện được trên gene ERBB2 đều có nghĩa rằng bệnh nhân chắc chắn có một driver có thể điều trị.
8. HER2 mutation có giống HER2 dương tính trong ung thư vú không?
Không hoàn toàn.
Đây là một trong những điểm rất dễ gây nhầm lẫn.
Trong ung thư vú, HER2 thường được đánh giá chủ yếu thông qua:
HER2 protein expression
và:
HER2 gene amplification.
Kết quả có thể được xác định bằng hóa mô miễn dịch (IHC) và các phương pháp khảo sát khuếch đại gene như ISH/FISH.
Trong ung thư phổi, HER2 có thể được đánh giá ở nhiều cấp độ khác nhau, nhưng HER2 mutation là một vấn đề phân tử riêng biệt.
Vì vậy:
HER2 IHC dương tính ≠ HER2 mutation.
HER2 amplification ≠ HER2 mutation.
Một bệnh nhân có HER2 mutation không nhất thiết phải có HER2 protein overexpression.
9. HER2 mutation và HER2 amplification khác nhau thế nào?
Đây là một điểm rất quan trọng.
HER2 mutation là sự thay đổi trình tự DNA của gene ERBB2.
Trong khi đó:
HER2 amplification là hiện tượng có nhiều bản sao gene ERBB2 hơn bình thường.
Có thể hình dung:
Mutation → “chữ viết” trong gene bị thay đổi.
Amplification → số lượng bản sao của gene tăng lên.
Hai cơ chế này khác nhau về mặt sinh học phân tử.
Do đó, một báo cáo:
ERBB2 mutation detected
không có nghĩa là:
ERBB2 amplification detected.
Và ngược lại.
10. HER2 amplification là gì?
Trong HER2 amplification, số lượng bản sao của gene ERBB2 trong tế bào ung thư tăng lên.
Khi có nhiều bản sao gene, tế bào có thể tạo ra nhiều protein HER2 hơn.
Điều này có thể dẫn đến:
HER2 protein overexpression.
Tuy nhiên, mối quan hệ giữa amplification và protein expression không phải lúc nào cũng đơn giản trong mọi loại ung thư.
Trong NSCLC, HER2 amplification là một bất thường khác với HER2 mutation và hiện không nên được diễn giải theo cách giống hoàn toàn với ung thư vú.
11. HER2 overexpression là gì?
HER2 overexpression nghĩa là tế bào ung thư biểu hiện lượng protein HER2 cao hơn mức bình thường.
HER2 overexpression thường được đánh giá bằng hóa mô miễn dịch (IHC).
Kết quả có thể được biểu thị bằng các mức độ nhuộm khác nhau tùy hệ thống đánh giá.
Đây là xét nghiệm ở mức protein.
Trong khi đó, HER2 mutation là xét nghiệm ở mức DNA.
Vì vậy:
IHC → protein HER2.
NGS/PCR → bất thường DNA hoặc RNA liên quan ERBB2/HER2.
Hai xét nghiệm này trả lời hai câu hỏi khác nhau.
12. Có thể có HER2 mutation nhưng HER2 IHC âm tính không?
Có.
Đây là lý do không nên sử dụng HER2 IHC để thay thế cho xét nghiệm HER2 mutation trong NSCLC.
Một bệnh nhân có thể mang một đột biến ERBB2 có khả năng hoạt hóa HER2 nhưng không nhất thiết biểu hiện lượng protein HER2 đủ cao để được gọi là HER2 overexpression trên IHC.
Ngược lại, một bệnh nhân có HER2 protein expression cao cũng không nhất thiết mang một HER2 mutation.
Do đó:
HER2 mutation và HER2 protein expression là hai biomarker khác nhau.
13. Những HER2 mutation nào thường được quan tâm trong NSCLC?
Có nhiều loại biến thể ERBB2 được phát hiện trong ung thư.
Tuy nhiên, không phải tất cả đều có cùng ý nghĩa.
Một nhóm đặc biệt quan trọng là:
Exon 20 insertion.
Ngoài ra, có thể gặp các dạng:
Missense mutation.
In-frame insertion.
Các biến thể khác tại vùng kinase hoặc những vùng chức năng khác.
Khi đọc kết quả, cần xem ký hiệu biến thể cụ thể, thay vì chỉ đọc “HER2 positive”.
Ví dụ, một báo cáo có thể ghi:
ERBB2 exon 20 insertion detected.
Đây là thông tin có giá trị hơn nhiều so với việc chỉ ghi:
HER2 positive.
14. HER2 được phát hiện bằng xét nghiệm nào?
HER2 mutation có thể được phát hiện bằng:
PCR, nếu xét nghiệm được thiết kế để tìm những biến thể cụ thể.
NGS, đặc biệt khi cần khảo sát đồng thời nhiều gene.
Trong khi đó, HER2 protein expression thường được đánh giá bằng:
IHC.
HER2 amplification có thể được khảo sát bằng:
FISH/ISH
hoặc các phương pháp phân tử khác phù hợp.
Vì vậy, khi bác sĩ nói:
“Xét nghiệm HER2”
cần hỏi lại đang nói đến:
HER2 mutation?
HER2 amplification?
hay:
HER2 protein expression?
15. NGS có ưu điểm gì trong xét nghiệm HER2?
NGS có thể khảo sát ERBB2 cùng nhiều gene khác trong cùng một lần xét nghiệm.
Điều này đặc biệt hữu ích trong NSCLC vì bệnh nhân có thể mang nhiều driver alteration khác nhau.
Một panel NGS phù hợp có thể khảo sát:
EGFR.
ALK.
ROS1.
BRAF.
KRAS.
MET.
RET.
ERBB2/HER2.
NTRK.
và nhiều gene khác.
Thay vì làm lần lượt từng xét nghiệm, NGS có thể cung cấp một bức tranh phân tử rộng hơn về khối u.
Tuy nhiên, không phải panel NGS nào cũng có khả năng phát hiện tất cả các loại biến đổi ERBB2 giống nhau.
Đặc biệt, cần biết panel có khả năng phát hiện insertion/deletion đến mức nào.
16. Vì sao cần biết chính xác exon của HER2 mutation?
Gene ERBB2 gồm nhiều exon và các biến đổi ở những vị trí khác nhau có thể tạo ra những hậu quả sinh học khác nhau.
Ví dụ:
HER2 exon 20 insertion
là một dạng biến đổi được quan tâm đặc biệt trong NSCLC.
Do đó, khi đọc báo cáo không nên chỉ nhìn:
HER2 mutation positive.
Cần xem:
Exon nào?
Biến thể cụ thể nào?
Được phân loại pathogenic, likely pathogenic hay VUS?
Có bằng chứng liên quan đến ung thư phổi hay không?
Có thuốc nhắm mục tiêu tương ứng hay không?
Những thông tin này mới giúp bác sĩ xác định ý nghĩa thực sự của kết quả.
17. VUS trong gene HER2 là gì?
VUS là viết tắt của:
Variant of Uncertain Significance
tức biến thể chưa rõ ý nghĩa.
Một xét nghiệm NGS có thể phát hiện một thay đổi trong ERBB2 nhưng hiện chưa có đủ bằng chứng để xác định thay đổi đó có gây ung thư hay không.
Trong trường hợp này, báo cáo có thể ghi:
ERBB2 VUS.
Không nên hiểu:
VUS = có ung thư do HER2.
Cũng không nên hiểu:
VUS = có thuốc điều trị đích.
VUS thường không nên được sử dụng đơn độc để quyết định một liệu pháp điều trị đích.
18. Nếu phát hiện HER2 mutation thì có thuốc điều trị đích không?
Có thể có.
Một số HER2 mutation trong NSCLC có ý nghĩa điều trị và đã có các thuốc nhắm HER2 được phát triển.
Một thuốc đáng chú ý là:
Trastuzumab deruxtecan (T-DXd).
Đây là một antibody-drug conjugate (ADC), tức liên hợp kháng thể với thuốc gây độc tế bào.
Kháng thể nhận diện HER2 trên tế bào, sau đó phức hợp được đưa vào tế bào và giải phóng thành phần gây độc tế bào.
T-DXd đã có dữ liệu và chỉ định liên quan đến HER2-mutant NSCLC trong những bối cảnh phù hợp theo quy định phê duyệt.
19. Trastuzumab deruxtecan có phải là thuốc ức chế tyrosine kinase không?
Không.
Đây là điểm khác biệt quan trọng.
Trastuzumab deruxtecan là một antibody-drug conjugate, không phải một TKI điển hình.
Cấu trúc của thuốc gồm:
Kháng thể chống HER2 + linker + payload gây độc tế bào.
Kháng thể giúp thuốc nhận diện tế bào biểu hiện HER2, sau đó payload được đưa vào tế bào để gây tác động gây độc.
Vì vậy, cơ chế của T-DXd khác với các thuốc TKI như osimertinib trong EGFR hoặc selpercatinib trong RET.
20. T-DXd có dùng cho mọi bệnh nhân HER2 không?
Không.
Không thể thấy chữ:
HER2
trên báo cáo rồi mặc nhiên kết luận bệnh nhân phù hợp với trastuzumab deruxtecan.
Cần biết:
HER2 mutation hay HER2 expression?
Loại mutation nào?
Bệnh nhân thuộc loại ung thư nào?
Đã điều trị những gì trước đó?
Có phù hợp với chỉ định được phê duyệt hay không?
Tình trạng toàn thân và các bệnh kèm theo như thế nào?
Đặc biệt, trastuzumab deruxtecan có một độc tính quan trọng cần lưu ý là bệnh phổi mô kẽ/viêm phổi do thuốc (interstitial lung disease/pneumonitis).
Do đó, việc sử dụng thuốc cần được bác sĩ ung thư đánh giá và theo dõi cẩn thận.
21. HER2 mutation có thể điều trị bằng trastuzumab đơn thuần không?
Không nên suy luận đơn giản như vậy.
Trastuzumab là một kháng thể đơn dòng nhắm HER2 và có vai trò rất quan trọng trong nhiều bệnh ung thư HER2 dương tính, đặc biệt ung thư vú và ung thư dạ dày.
Tuy nhiên, HER2-mutant NSCLC là một bối cảnh sinh học khác.
Việc lựa chọn thuốc phải dựa trên bằng chứng lâm sàng và chỉ định cụ thể cho NSCLC có HER2 mutation, thay vì áp dụng máy móc chiến lược điều trị HER2 của ung thư vú.
22. HER2 mutation có giống EGFR mutation không?
Về cơ chế tổng quát, chúng có một số điểm tương đồng.
Cả EGFR và HER2 đều thuộc họ receptor tyrosine kinase và đều có thể xuất hiện các biến đổi làm hoạt hóa tín hiệu tăng trưởng.
Tuy nhiên, đây là hai gene khác nhau.
EGFR mutation → nhắm EGFR.
ERBB2/HER2 mutation → nhắm HER2.
Một bệnh nhân có HER2 mutation không có nghĩa là có EGFR mutation.
Vì vậy, nếu xét nghiệm EGFR âm tính, vẫn cần khảo sát các driver khác nếu phù hợp.
23. HER2 mutation có thể xuất hiện cùng EGFR mutation không?
Có thể phát hiện nhiều alteration trong cùng một mẫu xét nghiệm.
Tuy nhiên, khi có nhiều biến đổi, cần đánh giá xem chúng có phải là các driver thực sự hay không và alteration nào có vai trò chính.
Đặc biệt trong bệnh nhân đã điều trị, các alteration có thể phản ánh quá trình tiến hóa của khối u.
Do đó, kết quả:
EGFR mutation + ERBB2 mutation
không nên được diễn giải đơn giản thành:
“Có hai thuốc đích nên dùng cả hai.”
Việc lựa chọn điều trị cần dựa trên bối cảnh lâm sàng, bằng chứng của từng alteration và cơ chế kháng thuốc nếu bệnh nhân đã điều trị trước đó.
24. HER2 có liên quan đến cơ chế kháng EGFR-TKI không?
Có thể.
ERBB2/HER2 có thể tham gia vào các cơ chế bypass signaling và được nghiên cứu như một trong những con đường liên quan đến kháng thuốc trong ung thư phổi có EGFR mutation.
Tuy nhiên, sự xuất hiện của một alteration ERBB2 sau điều trị EGFR-TKI không đồng nghĩa rằng mọi trường hợp đều có thể hoặc nên sử dụng ngay một thuốc nhắm HER2.
Cần xác định:
Alteration có thực sự là cơ chế kháng thuốc hay không?
Được phát hiện bằng phương pháp nào?
Có phải alteration mới xuất hiện sau điều trị không?
Có bằng chứng lâm sàng cho chiến lược điều trị tương ứng không?
Đây là lý do xét nghiệm gen ở thời điểm bệnh tiến triển có thể có ý nghĩa trong một số trường hợp.
25. HER2 có phải là một driver phổ biến nhất trong ung thư phổi không?
Không.
Trong NSCLC, các driver alteration thường gặp hơn bao gồm:
EGFR.
KRAS.
ALK.
ROS1.
BRAF.
MET.
RET.
HER2/ERBB2 alteration thuộc nhóm ít gặp hơn.
Tuy nhiên, một driver hiếm vẫn có thể rất quan trọng nếu có thuốc điều trị đích tương ứng.
Đây là lý do các hướng dẫn hiện đại khuyến khích đánh giá phân tử toàn diện ở bệnh nhân NSCLC tiến triển thay vì chỉ xét nghiệm một vài gene phổ biến.
26. Nếu HER2 âm tính thì có nghĩa là không có đột biến HER2?
Không nhất thiết.
Câu trả lời phụ thuộc vào xét nghiệm được sử dụng.
Nếu “HER2 âm tính” là kết quả:
IHC HER2 negative
thì điều đó chủ yếu nói rằng protein HER2 không biểu hiện ở mức được đánh giá là dương tính theo tiêu chuẩn của xét nghiệm.
Nó không nhất thiết chứng minh rằng gene ERBB2 hoàn toàn không có mutation.
Ngược lại, nếu NGS không phát hiện:
ERBB2 mutation
thì điều đó nói về khả năng phát hiện mutation trong phạm vi của panel xét nghiệm.
Vì vậy cần biết HER2 âm tính bằng phương pháp nào.
27. Xét nghiệm HER2 bằng máu có được không?
Có thể phát hiện một số bất thường ERBB2 bằng liquid biopsy, tức xét nghiệm DNA khối u lưu hành trong máu.
ctDNA có thể được sử dụng để tìm các biến đổi phân tử trong một số trường hợp.
Ưu điểm là:
Không cần lấy thêm mô trong một số tình huống.
Có thể thực hiện tương đối thuận tiện.
Có thể hữu ích khi bệnh tiến triển hoặc khi không đủ bệnh phẩm mô.
Tuy nhiên, xét nghiệm máu âm tính không loại trừ hoàn toàn việc khối u có HER2 mutation.
Lý do là lượng ctDNA trong máu có thể thấp và không phải mọi khối u đều giải phóng DNA vào tuần hoàn với mức đủ để phát hiện.
28. Nếu liquid biopsy không phát hiện HER2 mutation thì sao?
Không nên kết luận ngay:
“Bệnh nhân không có HER2 mutation.”
Nếu nghi ngờ lâm sàng vẫn cao hoặc bệnh phẩm mô còn đủ, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm mô tùy tình huống.
Nguyên tắc chung là:
Kết quả dương tính từ liquid biopsy có thể có giá trị rất lớn nếu xét nghiệm có chất lượng và alteration được xác định rõ.
Nhưng:
Kết quả âm tính từ liquid biopsy không phải lúc nào cũng đủ để loại trừ một alteration.
Đây là điểm quan trọng khi sử dụng xét nghiệm gen từ máu.
29. HER2 mutation có di truyền từ bố mẹ không?
Trong NSCLC, HER2 mutation được phát hiện trong khối u thường là somatic alteration, tức bất thường mắc phải trong tế bào ung thư.
Điều này khác với germline mutation, là biến đổi tồn tại trong tế bào sinh dục và có khả năng truyền cho thế hệ sau.
Do đó, phát hiện HER2 mutation trong mẫu mô ung thư phổi không đồng nghĩa với việc bệnh nhân có một bệnh ung thư di truyền.
Nếu có những dấu hiệu gợi ý hội chứng di truyền, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm germline riêng biệt.
30. Khi nào nên xét nghiệm HER2 trong ung thư phổi?
HER2 nên được khảo sát như một phần của profiling phân tử toàn diện ở bệnh nhân NSCLC tiến triển hoặc di căn khi việc xác định driver alteration có thể ảnh hưởng đến điều trị.
Đặc biệt, xét nghiệm có ý nghĩa khi:
Bệnh nhân có adenocarcinoma phổi.
Bệnh nhân chưa xác định được driver alteration.
Cần lựa chọn điều trị toàn thân ở giai đoạn tiến triển.
Bệnh tiến triển sau điều trị và cần đánh giá lại đặc điểm phân tử.
Trong thực hành, thay vì chỉ làm một xét nghiệm HER2 riêng lẻ, panel NGS có thể giúp khảo sát ERBB2 cùng nhiều gene khác.
31. Vì sao HER2 nên được xét nghiệm cùng nhiều gene khác?
Một bệnh nhân NSCLC không thể được phân loại đầy đủ chỉ dựa trên một gene.
Nếu chỉ xét nghiệm:
EGFR
và kết quả âm tính, vẫn còn nhiều khả năng khác.
Bệnh nhân có thể có:
ALK fusion.
ROS1 fusion.
BRAF mutation.
MET alteration.
RET fusion.
KRAS mutation.
HER2/ERBB2 mutation.
NTRK fusion.
Do đó, xét nghiệm đa gene giúp giảm nguy cơ bỏ sót driver alteration có khả năng điều trị.
Đây là một trong những lý do NGS ngày càng đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán phân tử ung thư phổi.
32. Khi đọc kết quả HER2 cần chú ý những gì?
Nếu báo cáo xét nghiệm có chữ:
HER2
hoặc:
ERBB2
bác nên kiểm tra ít nhất những thông tin sau:
Loại xét nghiệm là gì?
Mutation, amplification hay protein expression?
Nếu là mutation, biến thể cụ thể là gì?
Exon nào bị thay đổi?
Có phải exon 20 insertion không?
Biến thể được phân loại như thế nào?
Có alteration nào khác được phát hiện cùng lúc không?
Kết quả có ý nghĩa điều trị hay chỉ là VUS?
Những thông tin này quan trọng hơn nhiều so với một chữ:
“HER2 positive.”
33. Có thể ghi nhớ HER2 như thế nào?
Có thể nhớ theo chuỗi:
HER2 = ERBB2 → receptor tyrosine kinase → có thể xuất hiện mutation, amplification hoặc overexpression.
Trong ung thư phổi, đặc biệt cần phân biệt:
HER2 mutation → bất thường DNA.
HER2 amplification → tăng số bản sao gene.
HER2 overexpression → tăng protein HER2.
Trong nhóm HER2 mutation, cần chú ý:
HER2/ERBB2 exon 20 insertion.
Một thuốc quan trọng đã được phát triển cho HER2-mutant NSCLC là:
trastuzumab deruxtecan.
Điểm cần nhớ là:
HER2 mutation ≠ HER2 amplification ≠ HER2 overexpression.
Kết luận
HER2, còn gọi theo tên gene là ERBB2, là một receptor tyrosine kinase thuộc họ HER/ErbB, tham gia vào các con đường truyền tín hiệu tăng trưởng của tế bào.
Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, HER2 là một trong những bất thường phân tử ít gặp nhưng có ý nghĩa lâm sàng. Đặc biệt, HER2 mutation, trong đó có các exon 20 insertion, có thể đóng vai trò là driver alteration và có thể mở ra lựa chọn điều trị nhắm HER2 trong những trường hợp phù hợp.
Một điểm rất quan trọng là không được đồng nhất tất cả các khái niệm liên quan đến HER2. HER2 mutation là thay đổi trình tự DNA của gene ERBB2; HER2 amplification là tăng số lượng bản sao gene; còn HER2 overexpression là tăng biểu hiện protein HER2. Ba hiện tượng này có thể liên quan với nhau nhưng không phải là một.
Vì vậy, khi đọc kết quả xét nghiệm, câu hỏi quan trọng không phải chỉ là “HER2 có dương tính không?”, mà phải là “HER2 dương tính theo cách nào?”. Nếu là xét nghiệm gen, cần biết chính xác biến thể nào, exon nào và biến thể đó có ý nghĩa gây ung thư hay không. Nếu là IHC, cần hiểu rằng kết quả đang phản ánh lượng protein HER2. Nếu là FISH/ISH, cần xem xét vấn đề khuếch đại hoặc tái sắp xếp tùy xét nghiệm.
Trong NSCLC tiến triển, HER2 thường nên được khảo sát trong một panel xét nghiệm đa gene, cùng với EGFR, ALK, ROS1, BRAF, KRAS, MET, RET, NTRK và các driver alteration phù hợp khác. Cách tiếp cận này giúp hạn chế bỏ sót những bất thường phân tử hiếm nhưng có thể có thuốc điều trị đích.
Có thể ghi nhớ ngắn gọn:
HER2 = ERBB2.
HER2 là receptor tyrosine kinase thuộc họ HER/ErbB.
HER2 mutation là thay đổi trình tự DNA của ERBB2.
HER2 amplification là tăng số bản sao ERBB2.
HER2 overexpression là tăng biểu hiện protein HER2.
Trong NSCLC, HER2 exon 20 insertion là một nhóm đột biến quan trọng cần chú ý.
HER2 mutation, amplification và overexpression không được đánh đồng.
Trastuzumab deruxtecan là một thuốc quan trọng trong điều trị NSCLC có HER2 mutation ở những bệnh nhân phù hợp với chỉ định.
Khi đọc báo cáo, cần xem chính xác loại bất thường và biến thể, thay vì chỉ nhìn chữ “HER2 positive”.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm gen ung thư phổi – NTRK là gì?
Tài liệu tham khảo
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2018.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the Use of Next-Generation Sequencing for Patients with Metastatic Cancers: A Report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology. 2020.
Arcila ME, Nafa K, Chaft JE, et al. EGFR Exon 20 Insertion Mutations in Lung Adenocarcinomas: Prevalence, Molecular Heterogeneity, and Clinicopathologic Characteristics. Molecular Cancer Therapeutics. 2013.
Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al. Using Multiplexed Assays of Oncogenic Drivers in Lung Cancers to Select Targeted Drugs. JAMA. 2014.
Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2022.
Li BT, Smit EF, Goto Y, et al. Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Long-Term Results and Exploratory Analyses. Journal of Clinical Oncology. 2023.
Robichaux JP, Le X, Vijayan RSK, et al. Structure-Based Classification Predicts Drug Response in EGFR-Mutant Lung Cancer. Nature. 2021.
Offin M, Feldman D, Ni A, et al. Frequency and Outcomes of ERBB2 Exon 20 Insertion Mutations in Patients with Lung Adenocarcinomas. Journal of Thoracic Oncology. 2019.
Mazieres J, Peters S, Lepage B, et al. Lung Cancer That Harbors an HER2 Mutation: Epidemiologic Characteristics and Therapeutic Perspectives. Journal of Clinical Oncology. 2013.