Hiểu về xét nghiệm gen ung thư phổi – NTRK là gì?
Trong xét nghiệm gen ung thư phổi, NTRK là một nhóm gene đặc biệt cần được quan tâm vì có thể xuất hiện tình trạng gene fusion, tạo ra một protein kinase hoạt hóa bất thường và thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư. Mặc dù NTRK fusion khá hiếm trong ung thư phổi, việc phát hiện nó có ý nghĩa quan trọng vì một số thuốc điều trị đích có thể nhắm trực tiếp vào protein TRK bất thường.
Điểm đặc biệt của NTRK là đây không phải một bất thường chỉ gặp ở ung thư phổi. NTRK fusion có thể xuất hiện ở nhiều loại ung thư khác nhau, từ những khối u hiếm gặp đến một tỷ lệ nhỏ các ung thư thường gặp. Vì vậy, NTRK thường được xem là một tumor-agnostic biomarker, tức biomarker có thể giúp lựa chọn điều trị dựa trên đặc điểm phân tử của khối u thay vì chỉ dựa vào cơ quan xuất phát.
Khi đọc kết quả xét nghiệm gen, bác có thể gặp các thuật ngữ như NTRK1 fusion, NTRK2 fusion hoặc NTRK3 fusion. Đây là ba gene thuộc họ neurotrophic receptor tyrosine kinase và cần được phân biệt với nhau cũng như phân biệt với các dạng đột biến khác của NTRK.
1. NTRK là gì?
NTRK là tên viết tắt của neurotrophic receptor tyrosine kinase.
Ở người có ba gene chính thuộc nhóm này:
NTRK1.
NTRK2.
NTRK3.
Ba gene này mã hóa ba receptor tyrosine kinase tương ứng:
TRKA do NTRK1 mã hóa.
TRKB do NTRK2 mã hóa.
TRKC do NTRK3 mã hóa.
Các protein TRK có vai trò quan trọng trong sự phát triển, biệt hóa và chức năng của hệ thần kinh.
Trong điều kiện bình thường, hoạt động của các receptor này được kiểm soát chặt chẽ.
Tuy nhiên, khi gene NTRK xảy ra một số biến đổi bất thường, đặc biệt là fusion, protein TRK có thể bị hoạt hóa liên tục và trở thành động lực thúc đẩy tế bào ung thư phát triển.
2. NTRK có phải là một loại ung thư không?
Không.
NTRK là tên của một nhóm gene.
Khi nói:
“Ung thư phổi có NTRK fusion”
điều đó có nghĩa là tế bào ung thư phổi phát hiện một gene fusion liên quan đến NTRK.
NTRK không phải tên của một loại ung thư riêng biệt.
Tương tự như ALK, ROS1 và RET, NTRK là một gene có thể tham gia tạo ra một driver alteration trong tế bào ung thư.
3. NTRK fusion là gì?
NTRK fusion là tình trạng một trong ba gene NTRK bị hợp nhất bất thường với một gene khác.
Có thể hình dung đơn giản:
Gene đối tác + NTRK → gene fusion → protein TRK fusion → hoạt hóa kinase bất thường → kích thích tế bào ung thư phát triển.
Trong nhiều NTRK fusion, phần gene mã hóa vùng tyrosine kinase của NTRK được giữ lại, trong khi phần còn lại của gene được nối với một gene đối tác.
Gene đối tác có thể cung cấp một vùng giúp protein fusion bị hoạt hóa liên tục.
Kết quả là tín hiệu tăng trưởng trở nên bất thường.
Đây là cơ chế quan trọng giúp giải thích vì sao NTRK fusion có thể trở thành oncogenic driver.
4. Có bao nhiêu loại NTRK fusion?
Có ba gene cần quan tâm:
NTRK1.
NTRK2.
NTRK3.
Mỗi gene có thể fusion với nhiều gene đối tác khác nhau.
Một số gene đối tác đã được mô tả trong các loại ung thư gồm:
TPM3.
TPR.
LMNA.
ETV6.
Trong đó, ETV6-NTRK3 là một fusion kinh điển, được biết đến từ lâu trong một số loại u đặc biệt và cũng là một ví dụ quan trọng để hiểu cơ chế hoạt hóa NTRK.
Tuy nhiên, không nên hiểu rằng chỉ có ETV6-NTRK3 mới có ý nghĩa.
Có rất nhiều NTRK fusion khác nhau và một xét nghiệm chỉ tìm một fusion cụ thể có thể bỏ sót những fusion khác.
5. NTRK fusion có phải là đột biến không?
Theo nghĩa rộng, NTRK fusion là một genomic alteration.
Tuy nhiên, về kỹ thuật, fusion không giống với mutation thông thường.
Mutation thường chỉ sự thay đổi một hoặc một số nucleotide hoặc một đoạn DNA tương đối nhỏ.
Fusion là một dạng tái sắp xếp cấu trúc gene, trong đó hai gene hoặc các vùng của hai gene được nối lại với nhau.
Vì vậy, khi đọc báo cáo xét nghiệm cần phân biệt:
NTRK mutation
và:
NTRK fusion.
Trong ung thư, bất thường NTRK có ý nghĩa điều trị quan trọng nhất thường là NTRK fusion.
6. NTRK fusion có phải là driver alteration không?
Có thể.
NTRK fusion có thể tạo ra một protein kinase hoạt hóa bất thường và thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
Khi đó, NTRK fusion có thể đóng vai trò là driver alteration.
Điểm quan trọng là nếu khối u thực sự phụ thuộc vào tín hiệu TRK fusion, việc ức chế TRK có thể làm giảm tín hiệu tăng trưởng và gây co nhỏ hoặc kiểm soát khối u.
Đây chính là cơ sở của các thuốc điều trị đích nhắm TRK.
7. NTRK fusion có thường gặp trong ung thư phổi không?
Không.
NTRK fusion là một bất thường khá hiếm trong NSCLC.
Tỷ lệ thường được báo cáo ở mức dưới 1% NSCLC.
Điều này khiến NTRK fusion ít gặp hơn nhiều so với những driver alteration như EGFR hoặc KRAS.
Tuy nhiên, tỷ lệ thấp không có nghĩa là không cần quan tâm.
Nếu bệnh nhân mang NTRK fusion thực sự có ý nghĩa, kết quả xét nghiệm có thể mở ra một lựa chọn điều trị đích rất khác so với điều trị NSCLC thông thường.
8. NTRK fusion có đặc điểm bệnh nhân nào đặc biệt không?
Không có một kiểu hình lâm sàng đủ đặc hiệu để có thể dựa vào đó xác định NTRK fusion.
Một số nghiên cứu cho thấy NTRK fusion có thể gặp ở:
Người không hút thuốc.
Bệnh nhân adenocarcinoma.
Một số bệnh nhân tương đối trẻ.
Tuy nhiên, những đặc điểm này không đủ để chỉ định hoặc loại trừ xét nghiệm NTRK.
Một bệnh nhân lớn tuổi, có tiền sử hút thuốc vẫn có thể mang NTRK fusion.
Vì vậy, nếu cần đánh giá driver alteration, phương pháp hợp lý hơn là profiling phân tử rộng.
9. NTRK fusion có giống ALK fusion, ROS1 fusion và RET fusion không?
Có nhiều điểm tương đồng.
ALK, ROS1, RET và NTRK đều có thể tạo ra protein kinase bất thường thông qua gene fusion.
Các protein fusion này có thể hoạt hóa liên tục và thúc đẩy tế bào ung thư phát triển.
Có thể hình dung:
ALK fusion → hoạt hóa ALK → ung thư phụ thuộc ALK.
ROS1 fusion → hoạt hóa ROS1 → ung thư phụ thuộc ROS1.
RET fusion → hoạt hóa RET → ung thư phụ thuộc RET.
NTRK fusion → hoạt hóa TRK → ung thư phụ thuộc TRK.
Tuy nhiên, đây là những gene khác nhau và cần lựa chọn thuốc phù hợp với mục tiêu phân tử.
10. NTRK1, NTRK2 và NTRK3 khác nhau thế nào?
Ba gene đều thuộc họ NTRK nhưng mã hóa những receptor khác nhau.
NTRK1 → TRKA.
NTRK2 → TRKB.
NTRK3 → TRKC.
Trong ung thư, cả ba đều có thể tham gia tạo fusion.
Tuy nhiên, trong các khối u có NTRK fusion, NTRK1 và NTRK3 fusion được phát hiện thường xuyên hơn NTRK2 fusion.
Khi đọc kết quả xét nghiệm, cần xem chính xác gene nào:
NTRK1 fusion
hay:
NTRK2 fusion
hay:
NTRK3 fusion.
11. ETV6-NTRK3 là gì?
ETV6-NTRK3 là một gene fusion nổi tiếng trong sinh học ung thư.
Fusion này tạo ra một protein bất thường có vùng tyrosine kinase của TRKC và có khả năng hoạt hóa tín hiệu tăng trưởng.
ETV6-NTRK3 được mô tả trong nhiều loại u hiếm và là một ví dụ kinh điển cho cơ chế gene fusion tạo oncoprotein.
Tuy nhiên, trong NSCLC, NTRK fusion có thể liên quan đến nhiều gene đối tác khác nhau.
Vì vậy, không nên sử dụng xét nghiệm chỉ tìm ETV6-NTRK3 để khẳng định rằng bệnh nhân không có NTRK fusion.
12. NTRK fusion được phát hiện bằng phương pháp nào?
Có thể sử dụng nhiều phương pháp khác nhau.
Các phương pháp thường gặp gồm:
NGS.
RNA sequencing/RNA-NGS.
FISH.
RT-PCR.
IHC với pan-TRK trong một số bối cảnh.
Tuy nhiên, mỗi phương pháp trả lời một câu hỏi khác nhau và có độ nhạy, độ đặc hiệu khác nhau.
Đặc biệt, NTRK fusion có rất nhiều gene đối tác nên xét nghiệm có khả năng khảo sát fusion rộng thường có ưu thế.
13. Pan-TRK là gì?
Pan-TRK là thuật ngữ chỉ một xét nghiệm hoặc kháng thể có khả năng nhận diện protein thuộc nhóm TRK:
TRKA.
TRKB.
TRKC.
IHC pan-TRK có thể được sử dụng như một phương pháp sàng lọc trong một số bối cảnh.
Nếu kết quả pan-TRK dương tính, cần cân nhắc xét nghiệm phân tử để xác định xem có NTRK fusion thực sự hay không.
Điều này rất quan trọng vì:
Pan-TRK dương tính không đồng nghĩa với NTRK fusion.
Protein TRK có thể được biểu hiện do những cơ chế khác ngoài fusion.
14. Vì sao không thể dùng pan-TRK thay thế hoàn toàn NGS?
IHC pan-TRK có ưu điểm là:
Nhanh.
Tương đối đơn giản.
Có thể thực hiện trên mô bệnh học.
Nhưng hạn chế là độ chính xác thay đổi theo:
Loại ung thư.
Gene NTRK.
Gene đối tác.
Vị trí mô bệnh học.
Một số khối u có thể biểu hiện protein TRK mà không mang NTRK fusion.
Ngược lại, một số NTRK fusion có thể biểu hiện protein ở mức khó phát hiện bằng IHC.
Do đó, khi cần xác định chính xác một actionable NTRK fusion, xét nghiệm phân tử thường đóng vai trò quan trọng.
15. NGS có ưu điểm gì trong xét nghiệm NTRK?
NTRK fusion có thể xảy ra với nhiều gene đối tác khác nhau.
Nếu chỉ xét nghiệm một fusion, nguy cơ bỏ sót là đáng kể.
NGS có thể khảo sát:
NTRK1.
NTRK2.
NTRK3.
đồng thời với nhiều driver khác.
Đây là ưu điểm rất lớn trong ung thư phổi.
Thay vì phải lần lượt xét nghiệm:
EGFR → ALK → ROS1 → BRAF → KRAS → MET → RET → NTRK...
một panel NGS phù hợp có thể khảo sát nhiều mục tiêu trong cùng một lần.
16. RNA-NGS có đặc biệt hữu ích khi tìm NTRK fusion không?
Có thể rất hữu ích.
Một trong những khó khăn khi phát hiện gene fusion bằng xét nghiệm DNA là breakpoint có thể nằm trong những vùng gene lớn hoặc khó khảo sát.
RNA-NGS có thể phát hiện trực tiếp transcript fusion đang được biểu hiện.
Điều này có thể giúp xác định:
Gene đối tác.
Vị trí fusion.
Transcript fusion thực tế.
Trong những trường hợp nghi ngờ NTRK fusion nhưng xét nghiệm DNA không rõ ràng, phương pháp khảo sát RNA có thể cung cấp thông tin bổ sung quan trọng.
Tuy nhiên, không nên kết luận rằng RNA-NGS luôn tốt hơn DNA-NGS trong mọi tình huống. Giá trị của mỗi phương pháp phụ thuộc vào thiết kế panel, chất lượng bệnh phẩm và mục tiêu xét nghiệm.
17. NTRK fusion có thể phát hiện bằng liquid biopsy không?
Có thể.
Xét nghiệm DNA khối u lưu hành trong máu có thể được sử dụng để tìm một số bất thường phân tử, bao gồm một số gene fusion.
Tuy nhiên, NTRK fusion tương đối hiếm và việc phát hiện fusion bằng ctDNA phụ thuộc vào:
Lượng ctDNA trong máu.
Gánh nặng khối u.
Thiết kế panel.
Khả năng phát hiện fusion của xét nghiệm.
Do đó, kết quả âm tính từ liquid biopsy không nhất thiết loại trừ NTRK fusion.
Nếu bệnh phẩm mô phù hợp vẫn còn, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm mô để có đánh giá chắc chắn hơn.
18. Nếu xét nghiệm NTRK âm tính thì có nghĩa là không có NTRK fusion?
Không tuyệt đối.
Cần xem:
Phương pháp xét nghiệm.
Loại mẫu bệnh phẩm.
Phạm vi gene được khảo sát.
Khả năng phát hiện fusion của panel.
Ví dụ, xét nghiệm PCR chỉ tìm một fusion cụ thể có thể bỏ sót các fusion khác.
Một panel DNA-NGS có thể gặp khó khăn với một số breakpoint.
Trong khi đó, một xét nghiệm RNA-NGS được thiết kế để khảo sát fusion có thể có khả năng phát hiện rộng hơn.
Vì vậy, “NTRK không phát hiện” cần được hiểu trong bối cảnh của phương pháp xét nghiệm.
19. NTRK mutation có giống NTRK fusion không?
Không.
Đây là một điểm rất quan trọng.
NTRK mutation là sự thay đổi trình tự DNA trong gene NTRK.
NTRK fusion là sự hợp nhất NTRK với một gene khác.
Hai bất thường có thể dẫn đến những hậu quả sinh học khác nhau.
Trong bối cảnh điều trị ung thư có NTRK, NTRK fusion là biomarker quan trọng nhất liên quan đến các thuốc ức chế TRK được sử dụng theo chỉ định hiện hành.
Do đó, nếu báo cáo ghi:
NTRK mutation
cần xem chính xác mutation nào và ý nghĩa của nó.
Không nên tự động diễn giải giống như:
NTRK fusion detected.
20. Những thuốc nào nhắm vào NTRK?
Một số thuốc ức chế TRK đã được phát triển để điều trị ung thư có NTRK fusion.
Hai thuốc quan trọng là:
Larotrectinib.
Entrectinib.
Đây là các thuốc ức chế TRK có hoạt tính trên TRKA, TRKB và TRKC.
Điểm đặc biệt của nhóm thuốc này là chúng được phát triển theo biomarker, thay vì chỉ theo cơ quan xuất phát của ung thư.
Do đó, NTRK fusion có thể trở thành cơ sở lựa chọn điều trị ở nhiều loại ung thư khác nhau.
21. Larotrectinib là gì?
Larotrectinib là một thuốc ức chế TRK tương đối chọn lọc.
Thuốc nhắm vào các protein được mã hóa bởi:
NTRK1.
NTRK2.
NTRK3.
Khi NTRK fusion tạo ra một protein TRK hoạt hóa liên tục, larotrectinib có thể ức chế hoạt tính kinase của protein này.
Thuốc đã cho thấy hoạt tính chống ung thư trên nhiều loại u có NTRK fusion.
Đây là một trong những ví dụ nổi bật của tumor-agnostic therapy.
22. Entrectinib là gì?
Entrectinib là một thuốc ức chế tyrosine kinase có hoạt tính trên:
TRKA.
TRKB.
TRKC.
Ngoài TRK, thuốc còn có hoạt tính trên một số kinase khác như ROS1.
Entrectinib đã được phát triển để điều trị một số bệnh nhân có NTRK fusion-positive solid tumors trong những bối cảnh phù hợp.
Một điểm đáng chú ý của entrectinib là thuốc có khả năng đi vào hệ thần kinh trung ương, do đó có ý nghĩa trong bối cảnh bệnh nhân có hoặc có nguy cơ tổn thương não.
23. Larotrectinib và entrectinib có giống nhau không?
Không hoàn toàn.
Cả hai đều có khả năng ức chế TRK và đều có thể được sử dụng trong bệnh ung thư có NTRK fusion phù hợp.
Tuy nhiên, chúng khác nhau về:
Cấu trúc hóa học.
Dược động học.
Phổ tác dụng kinase.
Hồ sơ độc tính.
Dữ liệu lâm sàng.
Khả năng kiểm soát bệnh ở hệ thần kinh trung ương.
Vì vậy, việc lựa chọn thuốc cần dựa trên tình trạng cụ thể của người bệnh và chỉ định hiện hành.
24. NTRK fusion có thể điều trị ung thư phổi bằng thuốc đích không?
Có.
Nếu bệnh nhân NSCLC có NTRK fusion phù hợp, thuốc ức chế TRK có thể là một lựa chọn điều trị đích quan trọng.
Điều này minh họa rõ nguyên tắc của ung thư học chính xác:
Cùng một cơ quan nhưng khác driver → có thể khác thuốc.
Ví dụ, hai bệnh nhân đều có:
Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV.
Một người có:
EGFR mutation.
Người còn lại có:
NTRK fusion.
Hai người có thể được lựa chọn những liệu pháp điều trị đích hoàn toàn khác nhau.
25. NTRK fusion có phải là tumor-agnostic biomarker không?
Có.
Đây là một trong những đặc điểm rất đáng chú ý của NTRK.
Thông thường, điều trị ung thư được xây dựng dựa trên:
Cơ quan xuất phát.
Mô bệnh học.
Giai đoạn bệnh.
Nhưng với một số biomarker đặc biệt, thuốc có thể được lựa chọn chủ yếu dựa trên đặc điểm phân tử, bất kể ung thư xuất phát từ cơ quan nào.
NTRK fusion là một ví dụ điển hình.
Một bệnh nhân có NTRK fusion có thể thuộc:
Ung thư phổi.
Ung thư tuyến giáp.
Ung thư đại trực tràng.
Sarcoma.
Ung thư tuyến nước bọt.
hoặc những loại u khác.
Nếu có NTRK fusion phù hợp, biomarker này có thể có ý nghĩa điều trị bất kể cơ quan nguyên phát.
26. Vì sao NTRK được gọi là “tumor-agnostic”?
“Tumo-agnostic” có thể hiểu đơn giản là:
Không phụ thuộc hoàn toàn vào cơ quan xuất phát của khối u.
Điều này không có nghĩa:
“Chỉ cần có NTRK fusion là chắc chắn dùng thuốc.”
Mà có nghĩa rằng trong những chỉ định phù hợp, NTRK fusion có thể là tiêu chí quan trọng để lựa chọn điều trị dù khối u xuất phát từ cơ quan nào.
Đây là sự thay đổi rất lớn trong cách tiếp cận ung thư học.
Thay vì chỉ hỏi:
“Đây là ung thư phổi hay ung thư đại tràng?”
ngày càng cần hỏi thêm:
“Khối u này mang driver alteration nào?”
27. NTRK fusion có di căn não không?
NTRK fusion tự nó không phải xét nghiệm chẩn đoán di căn não.
Tuy nhiên, bệnh nhân ung thư phổi có NTRK fusion vẫn có thể xuất hiện di căn não.
Do đó, việc đánh giá cần dựa trên:
MRI não.
Triệu chứng thần kinh.
Giai đoạn bệnh.
Các kết quả hình ảnh học liên quan.
Một số thuốc ức chế TRK có khả năng kiểm soát bệnh trong hệ thần kinh trung ương, nhưng việc lựa chọn thuốc cần dựa trên tình trạng cụ thể của bệnh nhân.
28. NTRK fusion có thể xuất hiện cùng EGFR hoặc KRAS không?
Có thể phát hiện nhiều alteration trong cùng một mẫu xét nghiệm.
Tuy nhiên, sự xuất hiện đồng thời của nhiều alteration không có nghĩa tất cả đều là driver chính.
Cần xem:
Tần suất allele.
Loại biến đổi.
Bối cảnh mô bệnh học.
Thời điểm lấy mẫu.
Tiền sử điều trị.
Các bằng chứng sinh học và lâm sàng.
Đặc biệt, nếu phát hiện NTRK fusion cùng một driver mạnh khác, bác sĩ cần đánh giá liệu NTRK fusion có thực sự là driver của khối u hay chỉ là một alteration đi kèm.
Điều này rất quan trọng trước khi lựa chọn thuốc đích.
29. Nếu đã phát hiện NTRK fusion có cần xét nghiệm PD-L1 không?
PD-L1 và NTRK fusion là hai biomarker khác nhau.
NTRK fusion là một bất thường phân tử có thể là driver và là mục tiêu của thuốc ức chế TRK.
PD-L1 phản ánh mức độ biểu hiện của một protein liên quan đến tương tác giữa tế bào ung thư và hệ miễn dịch.
Do đó, phát hiện NTRK fusion không có nghĩa mọi thông tin về PD-L1 đều không còn giá trị.
Tuy nhiên, sự hiện diện của một driver alteration có thuốc đích hiệu quả có thể ảnh hưởng đáng kể đến chiến lược lựa chọn điều trị.
30. Khi nào nên xét nghiệm NTRK ở bệnh nhân ung thư phổi?
NTRK nên được khảo sát như một phần của profiling phân tử toàn diện ở bệnh nhân NSCLC tiến triển hoặc di căn khi việc xác định driver alteration có thể thay đổi lựa chọn điều trị.
Đặc biệt, NTRK cần được chú ý khi:
Chưa xác định được driver alteration khác.
Bệnh nhân có adenocarcinoma.
Bệnh nhân không hút thuốc hoặc hút thuốc ít.
Bệnh nhân có đặc điểm lâm sàng gợi ý một ung thư do driver phân tử.
Tuy nhiên, không nên dùng các đặc điểm này để loại trừ NTRK.
Trong thực hành, xét nghiệm đa gene thường hợp lý hơn xét nghiệm NTRK riêng lẻ.
31. Vì sao xét nghiệm NTRK riêng lẻ không phải lúc nào cũng tối ưu?
NTRK fusion hiếm.
Nếu chỉ xét nghiệm NTRK mà âm tính, bác sĩ vẫn chưa biết bệnh nhân có:
EGFR mutation.
ALK fusion.
ROS1 fusion.
BRAF mutation.
KRAS mutation.
MET alteration.
RET fusion.
HER2 mutation.
hay driver khác hay không.
Do đó, một panel NGS đủ rộng có thể mang lại nhiều thông tin hơn trong một lần xét nghiệm.
Đây cũng là lý do các hướng dẫn ung thư phổi hiện đại ngày càng nhấn mạnh vai trò của comprehensive genomic profiling.
32. Khi đọc báo cáo NTRK cần chú ý điều gì?
Nếu báo cáo ghi:
NTRK1 fusion detected
cần xem gene đối tác là gì.
Nếu ghi:
NTRK3 fusion detected
cũng cần xem fusion cụ thể.
Nếu ghi:
NTRK rearrangement
cần xem phương pháp xét nghiệm và cách phòng xét nghiệm diễn giải kết quả.
Nếu ghi:
NTRK mutation
cần xem chính xác mutation nào.
Nếu ghi:
pan-TRK positive
cần hiểu đây là bằng chứng ở mức protein và thường cần xét nghiệm phân tử để xác nhận NTRK fusion.
Nếu ghi:
NTRK fusion not detected
cần xem phương pháp xét nghiệm có đủ khả năng phát hiện các fusion khác nhau hay không.
33. Có thể nhớ NTRK bằng cách nào?
Có thể ghi nhớ:
NTRK1 → TRKA.
NTRK2 → TRKB.
NTRK3 → TRKC.
Trong ung thư:
NTRK fusion → TRK hoạt hóa bất thường → driver alteration → có thể điều trị bằng thuốc ức chế TRK.
Hai thuốc quan trọng:
Larotrectinib.
Entrectinib.
Một điểm rất đặc biệt:
NTRK fusion có thể là tumor-agnostic biomarker.
Và cần nhớ:
Pan-TRK dương tính ≠ chắc chắn có NTRK fusion.
NTRK mutation ≠ NTRK fusion.
NTRK fusion âm tính trên một xét nghiệm không phải lúc nào cũng loại trừ hoàn toàn fusion nếu phương pháp có giới hạn.
Kết luận
NTRK là một nhóm gene gồm NTRK1, NTRK2 và NTRK3, mã hóa các receptor tyrosine kinase TRKA, TRKB và TRKC. Trong điều kiện bình thường, hệ thống TRK đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển và chức năng của hệ thần kinh.
Trong ung thư, bất thường quan trọng nhất cần quan tâm là NTRK fusion. Đây là sự hợp nhất bất thường giữa một gene NTRK và một gene đối tác, tạo ra protein TRK fusion có thể hoạt hóa kinase liên tục và trở thành driver thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
NTRK fusion rất hiếm trong ung thư phổi, thường dưới 1% NSCLC, nhưng có ý nghĩa điều trị đặc biệt vì đã có các thuốc ức chế TRK như larotrectinib và entrectinib. Đặc biệt, NTRK fusion là một ví dụ điển hình của tumor-agnostic biomarker, nghĩa là trong những chỉ định phù hợp, việc lựa chọn điều trị có thể dựa trên NTRK fusion bất kể khối u xuất phát từ cơ quan nào.
Một điểm rất quan trọng khi đọc xét nghiệm là phải phân biệt NTRK fusion, NTRK mutation và pan-TRK expression. Đây là ba khái niệm khác nhau. Pan-TRK IHC có thể được sử dụng trong một số trường hợp để sàng lọc, nhưng pan-TRK dương tính không đồng nghĩa chắc chắn có NTRK fusion. Khi cần xác định chính xác driver, xét nghiệm phân tử như NGS có vai trò quan trọng.
Do NTRK fusion có thể xảy ra với nhiều gene đối tác khác nhau, xét nghiệm chỉ tìm một fusion cụ thể có thể bỏ sót bệnh nhân. Trong NSCLC tiến triển, việc khảo sát NTRK cùng nhiều driver alteration khác bằng comprehensive genomic profiling thường có giá trị hơn xét nghiệm NTRK đơn lẻ.
Có thể ghi nhớ ngắn gọn:
NTRK gồm NTRK1, NTRK2 và NTRK3.
NTRK1 → TRKA; NTRK2 → TRKB; NTRK3 → TRKC.
Bất thường quan trọng trong ung thư là NTRK fusion.
NTRK fusion có thể là driver alteration.
NTRK fusion rất hiếm trong NSCLC nhưng có ý nghĩa điều trị.
Larotrectinib và entrectinib là các thuốc ức chế TRK quan trọng.
NTRK fusion có thể là tumor-agnostic biomarker.
Pan-TRK dương tính không đồng nghĩa chắc chắn có NTRK fusion.
NTRK mutation không đồng nghĩa NTRK fusion.
Khi xét nghiệm NTRK cần quan tâm khả năng phát hiện nhiều loại fusion khác nhau của phương pháp xét nghiệm.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư – BRCA là gì?
Tài liệu tham khảo
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2018.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the Use of Next-Generation Sequencing for Patients with Metastatic Cancers: A Report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology. 2020.
Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. New England Journal of Medicine. 2018.
Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares LG, et al. Entrectinib in Patients with Advanced or Metastatic NTRK Fusion-Positive Solid Tumours: Integrated Analysis of Three Phase 1–2 Trials. The Lancet Oncology. 2020.
Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK Fusion-Positive Cancers and TRK Inhibitor Therapy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2018.
Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC. TRKing Down an Old Pathway in a New Way: Trk Inhibitors in Solid Tumors. Molecular Cancer Therapeutics. 2015.
Solomon JP, Linkov I, Rosado A, et al. NTRK Fusion Detection across Multiple Tumor Types: Histologic and Molecular Correlates. Modern Pathology. 2020.
Penault-Llorca F, Rudzinski ER, Sepulveda AR. Testing Algorithm for Identification of Patients with TRK Fusion Cancer. Journal of Clinical Pathology. 2019.
Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in Patients with TRK Fusion-Positive Solid Tumours: A Pooled Analysis of Three Phase 1/2 Clinical Trials. The Lancet Oncology. 2020.