Hiểu về xét nghiệm gen ung thư phổi – MET là gì?
Trong xét nghiệm gen ung thư phổi, MET là một trong những gene quan trọng cần được quan tâm, đặc biệt ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển. MET có thể bị bất thường theo nhiều cách khác nhau, nhưng không phải mọi bất thường của MET đều có cùng ý nghĩa và cũng không phải tất cả đều có thuốc điều trị đích tương ứng.
Trong thực hành lâm sàng, hai vấn đề thường được nhắc đến nhiều nhất là MET exon 14 skipping và MET amplification. Đây là hai dạng bất thường khác nhau về cơ chế sinh học, cách xét nghiệm và cách diễn giải.
Vì vậy, khi một báo cáo xét nghiệm ghi “MET positive”, bác không nên hiểu ngay rằng mình chắc chắn có một đột biến MET có thể điều trị bằng thuốc đích. Cần biết chính xác MET bị bất thường theo kiểu nào.
1. MET là gì?
MET là viết tắt của MET proto-oncogene, receptor tyrosine kinase.
Gene MET mã hóa MET receptor, còn được gọi là c-MET, một loại thụ thể tyrosine kinase nằm trên bề mặt tế bào.
MET là thụ thể của hepatocyte growth factor (HGF).
Khi HGF gắn vào MET, thụ thể được hoạt hóa và truyền tín hiệu vào bên trong tế bào thông qua nhiều con đường khác nhau.
Các tín hiệu này có thể ảnh hưởng đến:
Tăng sinh tế bào.
Sống sót của tế bào.
Di chuyển của tế bào.
Xâm lấn mô.
Tạo mạch.
Trong tế bào bình thường, hệ thống HGF-MET được kiểm soát chặt chẽ.
Khi MET bị hoạt hóa bất thường, tín hiệu này có thể trở nên quá mức và góp phần thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
2. MET có phải là một loại ung thư không?
Không.
MET là tên của một gene và cũng được dùng để chỉ protein thụ thể do gene này mã hóa.
Khi bác sĩ nói:
“Ung thư phổi có bất thường MET”
điều đó có nghĩa là trong tế bào ung thư phát hiện một thay đổi liên quan đến gene hoặc protein MET.
MET không phải tên của một loại ung thư riêng biệt.
Tương tự như:
EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, RET
MET là một thành phần trong hệ thống sinh học của tế bào có thể bị thay đổi trong quá trình hình thành và phát triển ung thư.
3. MET hoạt động như thế nào?
Có thể hình dung đơn giản:
HGF → MET → tín hiệu nội bào → tăng sinh, sống sót, di chuyển và xâm lấn tế bào.
Khi HGF gắn vào MET, MET được hoạt hóa và kích hoạt một chuỗi tín hiệu bên trong tế bào.
Một số con đường quan trọng có thể liên quan đến:
RAS-RAF-MEK-ERK.
PI3K-AKT.
STAT.
Những con đường này có vai trò quan trọng trong việc điều hòa sự phát triển và tồn tại của tế bào.
Nếu MET bị hoạt hóa bất thường, tế bào ung thư có thể nhận được tín hiệu tăng trưởng và sống sót liên tục.
Đây là cơ sở để MET trở thành một mục tiêu điều trị đích trong một số trường hợp ung thư.
4. MET có những dạng bất thường nào?
MET có thể bị thay đổi theo nhiều cơ chế.
Một số dạng quan trọng gồm:
MET exon 14 skipping.
MET amplification.
MET protein overexpression.
Một số mutation khác của MET.
Những dạng này không nên đánh đồng với nhau.
Đặc biệt:
MET exon 14 skipping ≠ MET amplification ≠ MET overexpression.
Đây là một trong những điểm quan trọng nhất khi đọc kết quả xét nghiệm MET.
5. MET exon 14 skipping là gì?
MET exon 14 skipping là một dạng bất thường phân tử đặc biệt quan trọng trong ung thư phổi.
Bình thường, gene MET có một đoạn gọi là exon 14 được sử dụng trong quá trình tạo RNA và protein.
Trong một số trường hợp, do các biến đổi tại vùng liên quan đến exon 14, tế bào tạo ra RNA trưởng thành nhưng bỏ qua exon 14.
Hiện tượng này được gọi là:
MET exon 14 skipping.
Kết quả là protein MET bị mất một vùng quan trọng liên quan đến quá trình điều hòa và thoái hóa thụ thể.
Protein MET bất thường có thể tồn tại lâu hơn trên bề mặt tế bào và tiếp tục truyền tín hiệu.
Điều này có thể thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
6. Vì sao mất exon 14 lại làm MET hoạt động bất thường?
Một cách đơn giản để hình dung là MET bình thường có cơ chế giúp tế bào kiểm soát thời gian tồn tại của thụ thể.
Vùng liên quan đến exon 14 có vai trò quan trọng trong quá trình này.
Khi xảy ra exon 14 skipping, cơ chế điều hòa đó bị ảnh hưởng.
MET có thể bị giảm quá trình thoái hóa và tồn tại lâu hơn trên bề mặt tế bào.
Kết quả là:
MET tồn tại lâu hơn → tín hiệu MET kéo dài → tín hiệu tăng trưởng và sống sót của tế bào tăng lên.
Đây là cơ sở sinh học khiến MET exon 14 skipping trở thành một driver alteration có thể nhắm tới bằng thuốc điều trị đích.
7. MET exon 14 skipping có thường gặp trong ung thư phổi không?
Không phải là một bất thường phổ biến.
MET exon 14 skipping được phát hiện ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân NSCLC.
Tuy nhiên, tỷ lệ chính xác có thể thay đổi tùy:
Loại mô bệnh học.
Quần thể bệnh nhân.
Phương pháp xét nghiệm.
Tiêu chuẩn xác định bất thường.
Điều đáng chú ý là MET exon 14 skipping có thể xuất hiện ở cả bệnh nhân hút thuốc và không hút thuốc.
Do đó, tiền sử hút thuốc không thể được dùng để loại trừ bất thường này.
8. MET exon 14 skipping có thuốc điều trị đích không?
Có.
MET exon 14 skipping là một trong những bất thường phân tử có thể điều trị bằng thuốc nhắm MET.
Một số thuốc ức chế MET đã được phát triển và sử dụng trong điều trị NSCLC có MET exon 14 skipping.
Trong đó có:
Capmatinib.
Tepotinib.
Crizotinib.
Đây là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase của MET.
Khi MET là driver của tế bào ung thư, việc ức chế MET có thể làm giảm tín hiệu tăng trưởng và sống sót của tế bào u.
9. Capmatinib và tepotinib là gì?
Capmatinib và tepotinib đều là các thuốc điều trị đích nhắm vào MET.
Chúng thuộc nhóm MET tyrosine kinase inhibitors.
Mục tiêu của các thuốc này là ức chế hoạt tính kinase của MET, từ đó làm giảm tín hiệu truyền xuống các con đường phía sau.
Điểm quan trọng là những thuốc này không được sử dụng chỉ vì:
“MET tăng”.
Mà cần xác định người bệnh có bất thường MET phù hợp với chỉ định điều trị hay không.
Đặc biệt, MET exon 14 skipping là một biomarker quan trọng để lựa chọn điều trị nhắm MET.
10. MET amplification là gì?
MET amplification nghĩa là tế bào ung thư có sự gia tăng số lượng bản sao của gene MET.
Bình thường, mỗi gene tồn tại với số lượng bản sao nhất định trong tế bào.
Khi MET bị amplification, số lượng bản sao gene MET tăng lên.
Điều này có thể dẫn đến:
Tăng lượng protein MET.
Tăng tín hiệu qua MET.
Tăng khả năng thúc đẩy tăng trưởng của tế bào ung thư.
Tuy nhiên, MET amplification phức tạp hơn MET exon 14 skipping về mặt xét nghiệm và diễn giải.
Không phải mọi mức độ amplification đều có cùng ý nghĩa lâm sàng.
11. MET amplification có giống MET exon 14 skipping không?
Không.
Đây là hai cơ chế hoàn toàn khác nhau.
MET exon 14 skipping: liên quan đến quá trình xử lý RNA và làm mất exon 14.
MET amplification: liên quan đến việc tăng số lượng bản sao của gene MET.
Có thể hình dung:
Exon 14 skipping = gene được “đọc” theo cách bất thường.
Amplification = có quá nhiều bản sao của gene.
Cả hai đều có thể dẫn đến tăng tín hiệu MET, nhưng ý nghĩa điều trị và cách xác định trong phòng xét nghiệm không giống nhau.
12. MET overexpression là gì?
MET overexpression nghĩa là protein MET được biểu hiện ở mức cao trong tế bào.
Thông thường có thể đánh giá protein MET bằng hóa mô miễn dịch (IHC).
Tuy nhiên:
MET overexpression không đồng nghĩa với MET exon 14 skipping.
Một khối u có thể biểu hiện nhiều protein MET nhưng không có MET exon 14 skipping.
Ngược lại, một trường hợp có MET exon 14 skipping không nên được xác định chỉ bằng việc nhìn vào mức độ biểu hiện protein MET.
Do đó, cần phân biệt:
DNA/RNA alteration
với:
protein expression.
Đây là hai tầng thông tin khác nhau.
13. Vì sao MET exon 14 skipping cần xét nghiệm RNA trong một số trường hợp?
Đây là một điểm khá quan trọng.
MET exon 14 skipping là một hiện tượng liên quan đến RNA splicing.
Một số biến đổi DNA nằm ở vùng liên quan đến quá trình cắt nối RNA có thể dẫn đến exon 14 bị bỏ qua.
Do đó, chỉ tìm một danh sách nhỏ các đột biến DNA đã biết có thể không phát hiện được toàn bộ trường hợp MET exon 14 skipping.
Các xét nghiệm có khả năng đánh giá RNA hoặc transcript có thể giúp phát hiện trực tiếp hiện tượng exon 14 bị bỏ qua.
NGS có thiết kế phù hợp cũng có thể phát hiện các biến đổi liên quan đến MET exon 14.
Vì vậy, khi báo cáo ghi:
MET exon 14 skipping detected
thì đây là thông tin quan trọng hơn nhiều so với một kết quả chung chung như:
MET positive.
14. PCR có thể phát hiện MET exon 14 skipping không?
Có thể, nhưng phụ thuộc vào thiết kế xét nghiệm.
Một số xét nghiệm PCR có thể được thiết kế để phát hiện transcript có exon 14 bị bỏ qua.
Tuy nhiên, MET exon 14 skipping có thể được tạo ra bởi nhiều biến đổi khác nhau ảnh hưởng đến quá trình splicing.
Do đó, xét nghiệm cần có khả năng bao phủ phù hợp nếu mục tiêu là tìm kiếm rộng các trường hợp MET exon 14 skipping.
NGS có thể được sử dụng để khảo sát MET cùng nhiều gene khác trong một lần xét nghiệm.
15. NGS có vai trò gì trong xét nghiệm MET?
NGS đặc biệt hữu ích trong ung thư phổi vì có thể khảo sát nhiều driver alteration cùng lúc.
Một panel phù hợp có thể tìm kiếm:
EGFR.
ALK.
ROS1.
KRAS.
BRAF.
MET.
RET.
HER2.
NTRK.
và nhiều bất thường khác.
Đối với MET, NGS có thể được thiết kế để phát hiện các dạng biến đổi như:
SNV/indel.
Các biến đổi ảnh hưởng đến exon 14.
Một số dạng amplification.
Một số bất thường RNA hoặc fusion tùy thiết kế panel.
Tuy nhiên, không phải mọi panel NGS đều có khả năng phát hiện mọi loại bất thường MET.
Do đó, bác sĩ cần xem kỹ phạm vi xét nghiệm của panel thay vì chỉ nhìn thấy chữ “NGS”.
16. MET amplification được xét nghiệm bằng phương pháp nào?
MET amplification có thể được đánh giá bằng nhiều phương pháp.
Một trong những phương pháp kinh điển là:
FISH.
FISH có thể đánh giá số lượng tín hiệu liên quan đến gene MET và so sánh với tín hiệu của vùng centromere chromosome 7.
Ngoài ra, amplification cũng có thể được đánh giá bằng:
NGS.
Các phương pháp dựa trên số lượng bản sao gene.
Tuy nhiên, kết quả giữa các phương pháp không phải lúc nào cũng hoàn toàn tương đương.
Đặc biệt, cách xác định MET amplification có ý nghĩa điều trị hay không cần dựa vào tiêu chuẩn và bối cảnh lâm sàng cụ thể.
17. Vì sao MET amplification khó diễn giải hơn MET exon 14 skipping?
Với MET exon 14 skipping, vấn đề thường là:
Có hay không có một driver alteration cụ thể?
Trong khi với MET amplification, mức độ khuếch đại có thể khác nhau.
Có thể gặp:
mức độ thấp.
mức độ trung gian.
mức độ cao.
Ý nghĩa sinh học và khả năng đáp ứng với thuốc đích có thể khác nhau.
Ngoài ra, MET có thể được tăng số bản sao do cơ chế khác nhau, chẳng hạn:
MET amplification thực sự.
hoặc:
tăng số lượng bản sao toàn bộ chromosome 7.
Hai tình huống này không hoàn toàn giống nhau về mặt sinh học.
Vì vậy, không nên chỉ nhìn một con số copy number rồi tự kết luận rằng người bệnh chắc chắn có chỉ định thuốc đích.
18. MET có thể là cơ chế kháng thuốc EGFR không?
Có.
Đây là một vai trò rất quan trọng của MET trong ung thư phổi.
Ở một số bệnh nhân NSCLC có đột biến EGFR đang điều trị thuốc ức chế EGFR, khối u có thể phát triển cơ chế kháng thuốc liên quan đến MET amplification.
Có thể hiểu đơn giản:
Ban đầu: tế bào ung thư phụ thuộc nhiều vào tín hiệu EGFR.
Sau điều trị: EGFR bị ức chế.
Một số tế bào u: tăng cường sử dụng con đường MET để tiếp tục truyền tín hiệu sống sót.
Khi đó, MET trở thành một trong những cơ chế giúp tế bào ung thư “đi vòng” qua sự ức chế EGFR.
Đây là lý do MET không chỉ có ý nghĩa trong việc tìm driver alteration ban đầu mà còn có thể có vai trò trong kháng điều trị.
19. MET amplification có thể xuất hiện cùng EGFR mutation không?
Có.
Đặc biệt, MET amplification có thể xuất hiện trong quá trình kháng thuốc ở bệnh nhân ung thư phổi có EGFR mutation.
Vì vậy, một báo cáo NGS có thể cho thấy đồng thời:
EGFR mutation
và:
MET amplification.
Không nên mặc định rằng một trong hai kết quả là “sai”.
Cần xem xét:
Thời điểm lấy mẫu.
Bệnh nhân đã sử dụng thuốc gì trước đó.
Đây là xét nghiệm ban đầu hay xét nghiệm khi bệnh tiến triển.
Mức độ MET amplification.
Các bất thường phân tử khác.
Trong một số trường hợp, sự xuất hiện của MET amplification có thể phản ánh cơ chế kháng thuốc mắc phải.
20. MET có liên quan đến thuốc osimertinib không?
Có, nhưng cần hiểu đúng.
Osimertinib là thuốc nhắm EGFR, không phải thuốc nhắm MET.
Ở bệnh nhân có EGFR mutation đang dùng osimertinib, nếu bệnh tiến triển và phát hiện MET amplification, MET có thể là một trong những cơ chế kháng thuốc.
Khi đó, hướng điều trị có thể cần thay đổi hoặc phối hợp chiến lược nhằm tác động vào cả:
EGFR
và:
MET
tùy từng trường hợp.
Đây là một lĩnh vực đang được nghiên cứu và phát triển nhanh.
Do đó, không nên hiểu:
MET amplification → cứ dùng capmatinib hoặc tepotinib là đủ.
Việc lựa chọn điều trị sau kháng EGFR cần được cá thể hóa dựa trên cơ chế kháng thuốc và bằng chứng lâm sàng.
21. MET có phải lúc nào cũng là driver của ung thư phổi?
Không.
Một bất thường MET được phát hiện trên xét nghiệm chưa chắc đã là driver chính của khối u.
Điều này đặc biệt quan trọng khi báo cáo NGS phát hiện nhiều biến thể cùng lúc.
Bác sĩ cần đánh giá:
Biến đổi nào có khả năng thúc đẩy ung thư?
Biến đổi nào chỉ là thay đổi đi kèm?
Biến đổi nào có bằng chứng điều trị?
Ví dụ, MET exon 14 skipping có ý nghĩa khác với một biến thể MET chưa rõ ý nghĩa.
Do đó, cần đọc phần clinical significance hoặc interpretation của báo cáo cùng với dữ liệu lâm sàng.
22. “MET mutation detected” có nghĩa là gì?
Nếu báo cáo ghi:
MET mutation detected
thì thông tin này vẫn chưa đủ.
Cần xem tiếp:
Mutation nào?
Vị trí nào?
Có liên quan đến exon 14 hay không?
Biến thể đó có gây hoạt hóa MET không?
Có bằng chứng điều trị đích hay không?
Một số biến thể MET có thể được phân loại là:
Pathogenic.
Likely pathogenic.
Variant of uncertain significance (VUS).
Likely benign.
Mỗi nhóm có ý nghĩa hoàn toàn khác nhau.
Đặc biệt:
VUS không nên được sử dụng như một driver alteration để quyết định thuốc đích.
23. “MET positive” có phải là MET exon 14 skipping dương tính không?
Không.
Đây là một trong những cách hiểu sai thường gặp.
“MET positive” có thể được dùng để mô tả nhiều tình huống khác nhau tùy xét nghiệm.
Có thể là:
MET overexpression bằng IHC.
MET amplification.
MET mutation.
MET exon 14 skipping.
Do đó, khi đọc kết quả cần tìm đúng cụm từ.
Nếu báo cáo ghi:
MET exon 14 skipping: Detected
thì đây là một kết quả phân tử cụ thể.
Nếu báo cáo chỉ ghi:
MET: Positive
thì cần xem phương pháp và phần giải thích của phòng xét nghiệm.
24. Nếu MET exon 14 skipping âm tính thì có phải không có bất thường MET?
Không nhất thiết.
Kết quả:
MET exon 14 skipping: Not detected
chỉ cho biết không phát hiện được bất thường exon 14 theo phương pháp xét nghiệm đã sử dụng.
Người bệnh vẫn có thể có:
MET amplification.
Một mutation khác của MET.
MET overexpression.
Do đó, cần biết xét nghiệm được thiết kế để tìm loại bất thường nào.
Tương tự:
MET amplification âm tính ≠ MET hoàn toàn bình thường.
25. MET có thể xét nghiệm bằng máu không?
Có thể.
Liquid biopsy có thể được sử dụng để tìm một số bất thường phân tử liên quan đến MET trong ctDNA.
Điều này có ưu điểm là:
Ít xâm lấn.
Có thể thực hiện khi khó sinh thiết lại.
Có thể hỗ trợ tìm cơ chế kháng thuốc khi bệnh tiến triển.
Tuy nhiên, liquid biopsy có giới hạn.
Nếu lượng ctDNA trong máu quá thấp, một bất thường có trong khối u có thể không được phát hiện.
Vì vậy:
Liquid biopsy âm tính không phải lúc nào cũng loại trừ hoàn toàn bất thường MET.
Trong trường hợp kết quả âm tính nhưng nghi ngờ lâm sàng vẫn cao, có thể cần xem xét bệnh phẩm mô nếu có thể thực hiện an toàn và phù hợp.
26. MET exon 14 skipping có phải là đột biến di truyền không?
Thông thường không.
Trong ung thư phổi, MET exon 14 skipping thường là một somatic alteration, tức bất thường mắc phải xuất hiện trong tế bào ung thư trong quá trình hình thành khối u.
Nó khác với germline mutation, là biến đổi tồn tại trong tế bào sinh dục và có khả năng truyền cho thế hệ sau.
Do đó, khi phát hiện MET exon 14 skipping trên mẫu mô ung thư, không nên tự động kết luận rằng đây là một bệnh di truyền trong gia đình.
27. MET có thể xuất hiện cùng các driver alteration khác không?
Có.
Một mẫu ung thư phổi có thể chứa nhiều bất thường phân tử.
Ví dụ có thể gặp:
EGFR mutation + MET amplification.
Hoặc phát hiện đồng thời nhiều biến thể khác.
Tuy nhiên, ý nghĩa của từng thay đổi phải được xem xét riêng.
Trong một số trường hợp, một thay đổi là driver ban đầu trong khi thay đổi khác xuất hiện sau điều trị và liên quan đến cơ chế kháng thuốc.
Do đó, thời điểm lấy mẫu có ý nghĩa rất lớn.
Một kết quả xét nghiệm được thực hiện lúc chẩn đoán ban đầu có thể kể một câu chuyện khác với kết quả được thực hiện sau khi bệnh tiến triển.
28. Khi nào bác sĩ nên đặc biệt chú ý MET?
MET đặc biệt đáng chú ý trong một số tình huống.
Thứ nhất, bệnh nhân NSCLC tiến triển cần tìm driver alteration để lựa chọn điều trị.
Thứ hai, bệnh nhân có kết quả MET exon 14 skipping.
Thứ ba, bệnh nhân có MET amplification ở mức độ có khả năng có ý nghĩa lâm sàng.
Thứ tư, bệnh nhân có EGFR mutation đang điều trị thuốc đích nhưng bệnh tiến triển, vì MET amplification là một trong những cơ chế kháng thuốc có thể gặp.
Thứ năm, bệnh nhân có mẫu mô hạn chế và cần một xét nghiệm diện rộng như NGS để đồng thời khảo sát nhiều driver alteration.
29. Nếu phát hiện MET exon 14 skipping thì có phải chắc chắn đáp ứng thuốc đích?
Không.
MET exon 14 skipping là biomarker quan trọng giúp xác định khả năng sử dụng thuốc nhắm MET, nhưng không có thuốc nào bảo đảm đáp ứng cho 100% bệnh nhân.
Khả năng đáp ứng còn phụ thuộc vào:
Đặc điểm sinh học của khối u.
Mức độ phụ thuộc của khối u vào MET.
Các bất thường phân tử đồng thời.
Vị trí và mức độ lan rộng của bệnh.
Di căn não.
Thể trạng.
Điều trị trước đó.
Cơ chế kháng thuốc nếu đã từng điều trị.
Do đó, xét nghiệm gen giúp chọn đúng mục tiêu, nhưng không thể bảo đảm kết quả điều trị ở từng cá thể.
30. Tác dụng phụ của thuốc ức chế MET có phải là vấn đề cần lưu ý không?
Có.
Các thuốc ức chế MET có thể gây nhiều tác dụng không mong muốn và cần được theo dõi trong quá trình điều trị.
Tùy từng thuốc, có thể gặp:
Phù ngoại biên.
Buồn nôn.
Nôn.
Mệt mỏi.
Giảm cảm giác ngon miệng.
Thay đổi xét nghiệm chức năng gan.
Một số thuốc có thể gây các tác dụng phụ đặc trưng hơn và cần theo dõi theo hướng dẫn sử dụng của từng thuốc.
Vì vậy, việc có một biomarker phù hợp không có nghĩa là thuốc hoàn toàn không có rủi ro.
Bác sĩ cần cân bằng:
Lợi ích điều trị
với:
độc tính
và:
tình trạng chung của người bệnh.
31. MET có liên quan đến di căn não không?
MET có thể có liên quan đến sinh học xâm lấn và di căn của ung thư phổi, nhưng không nên sử dụng riêng kết quả MET để kết luận rằng người bệnh có hoặc sẽ có di căn não.
Di căn não phải được đánh giá bằng phương tiện chẩn đoán hình ảnh phù hợp, thường là MRI não có hoặc không có thuốc đối quang từ tùy tình huống lâm sàng.
Do đó:
MET dương tính không đồng nghĩa với có di căn não.
Ngược lại:
MET âm tính cũng không có nghĩa là không thể có di căn não.
32. MET có ý nghĩa tiên lượng hay chủ yếu có ý nghĩa điều trị?
MET có thể có nhiều ý nghĩa tùy loại bất thường.
Tuy nhiên, trong thực hành ung thư phổi hiện đại, điều quan trọng nhất của việc xác định MET exon 14 skipping là khả năng giúp lựa chọn điều trị đích.
Không nên sử dụng một kết quả MET đơn độc để dự đoán chính xác thời gian sống của người bệnh.
Tiên lượng vẫn phụ thuộc vào:
Giai đoạn bệnh.
Gánh nặng khối u.
Vị trí di căn.
Thể trạng.
Mô bệnh học.
Các bất thường phân tử khác.
Đáp ứng điều trị.
33. Có nên xét nghiệm MET riêng lẻ không?
Trong nhiều trường hợp NSCLC tiến triển, việc xét nghiệm nhiều gene cùng lúc có thể hợp lý hơn chỉ xét nghiệm riêng MET.
Lý do là người bệnh có thể có một trong nhiều driver alteration có khả năng điều trị.
Ví dụ:
EGFR.
ALK.
ROS1.
BRAF.
KRAS.
MET.
RET.
HER2.
NTRK.
Một panel NGS phù hợp có thể giúp khảo sát nhiều mục tiêu trong cùng một lần xét nghiệm.
Tuy nhiên, lựa chọn xét nghiệm nào vẫn phụ thuộc vào:
Mẫu bệnh phẩm.
Tình trạng bệnh.
Khả năng xét nghiệm tại cơ sở thực hiện.
Mục tiêu lâm sàng.
Các xét nghiệm đã làm trước đó.
34. Khi đọc báo cáo MET nên nhìn vào những gì?
Nếu trong báo cáo xét nghiệm có chữ MET, bác nên tìm ít nhất những thông tin sau:
Tên bất thường: MET exon 14 skipping, amplification hay mutation khác.
Loại biến thể: nếu là mutation cần xem chính xác tên biến thể.
Phương pháp xét nghiệm: PCR, NGS, FISH, IHC hoặc phương pháp khác.
Bệnh phẩm: mô hay máu.
VAF: nếu là biến thể DNA được báo cáo VAF.
Copy number: nếu đánh giá amplification bằng NGS.
Kết quả IHC: nếu xét nghiệm protein MET.
Ý nghĩa lâm sàng: pathogenic, likely pathogenic, VUS hoặc nhóm khác.
Khuyến cáo điều trị: nếu phòng xét nghiệm có cung cấp.
Không nên chỉ nhìn dòng:
MET: Positive
rồi tự kết luận.
35. Có thể ghi nhớ MET như thế nào?
Có thể ghi nhớ MET bằng ba ý chính.
MET là một receptor tyrosine kinase nhận tín hiệu từ HGF và tham gia điều hòa tăng sinh, sống sót, di chuyển và xâm lấn của tế bào.
Trong ung thư phổi, MET exon 14 skipping là một bất thường phân tử quan trọng có thể trở thành mục tiêu của thuốc ức chế MET như capmatinib hoặc tepotinib.
MET amplification là một bất thường khác, có thể đóng vai trò driver hoặc cơ chế kháng thuốc, đặc biệt đáng chú ý ở một số bệnh nhân EGFR-mutant tiến triển sau điều trị thuốc đích.
Kết luận
MET là một gene mã hóa thụ thể tyrosine kinase c-MET, một thành phần quan trọng của hệ thống truyền tín hiệu HGF-MET. Khi MET bị hoạt hóa bất thường, tín hiệu thúc đẩy tăng sinh, sống sót, di chuyển và xâm lấn của tế bào có thể tăng lên.
Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, cần đặc biệt chú ý MET exon 14 skipping. Đây là một bất thường liên quan đến quá trình xử lý RNA, khiến exon 14 bị bỏ qua và làm thay đổi quá trình điều hòa thụ thể MET. Bất thường này có ý nghĩa điều trị vì có thể được nhắm tới bằng các thuốc ức chế MET như capmatinib và tepotinib trong những bối cảnh phù hợp.
Bên cạnh đó, MET amplification là sự gia tăng số lượng bản sao gene MET. Đây là một cơ chế khác hoàn toàn với exon 14 skipping và cần được diễn giải thận trọng. Mức độ amplification, phương pháp xét nghiệm và bối cảnh lâm sàng đều có thể ảnh hưởng đến ý nghĩa của kết quả.
Một điểm đặc biệt quan trọng là MET có thể tham gia vào cơ chế kháng thuốc EGFR. Ở một số bệnh nhân ung thư phổi có EGFR mutation, MET amplification có thể xuất hiện khi bệnh tiến triển dưới điều trị thuốc ức chế EGFR. Vì vậy, xét nghiệm MET không chỉ có giá trị ở thời điểm chẩn đoán mà đôi khi còn có vai trò khi cần tìm cơ chế kháng thuốc.
Cũng cần phân biệt rõ:
MET exon 14 skipping ≠ MET amplification.
MET amplification ≠ MET overexpression.
MET mutation ≠ mọi MET mutation đều có ý nghĩa điều trị.
MET positive ≠ chắc chắn MET exon 14 skipping dương tính.
Khi đọc kết quả xét nghiệm, bác nên xác định chính xác MET bị bất thường theo cơ chế nào, xét nghiệm bằng phương pháp gì và biến đổi đó có ý nghĩa lâm sàng ra sao.
Nếu cần khảo sát toàn diện các driver alteration trong NSCLC, NGS thường có ưu thế vì có thể đánh giá MET cùng nhiều gene quan trọng khác trong một lần xét nghiệm. Tuy nhiên, khả năng phát hiện MET exon 14 skipping, amplification hay các bất thường RNA phụ thuộc vào thiết kế của từng panel.
Tóm lại, điều quan trọng nhất cần nhớ là:
MET không phải là một loại ung thư mà là một gene có vai trò trong truyền tín hiệu tế bào.
MET exon 14 skipping là một driver alteration quan trọng trong NSCLC và có thuốc điều trị đích nhắm MET.
MET amplification là một bất thường khác, có thể có vai trò trong sinh học khối u hoặc kháng thuốc và cần được diễn giải theo mức độ cũng như bối cảnh lâm sàng.
Không nên đọc kết quả “MET dương tính” một cách đơn giản mà phải xác định chính xác loại bất thường MET được phát hiện.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm gen ung thư phổi – RET là gì?
Tài liệu tham khảo
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2018.
Paik PK, Drilon A, Fan PD, et al. Response to MET Inhibitors in Patients with Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring MET Exon 14 Mutations. Cancer Discovery. 2015;5(8):842-851.
Frampton GM, Ali SM, Rosenzweig M, et al. Activation of MET via Diverse Exon 14 Splicing Alterations Occurs in Multiple Cancer Types and Confers Clinical Sensitivity to MET Inhibitors. Cancer Discovery. 2015;5(8):850-859.
Awad MM, Leonardi GC, Kravets S, et al. Impact of MET Exon 14 Skipping Alterations on Non-Small Cell Lung Cancer Prognosis and Response to Immunotherapy. Journal of Thoracic Oncology. 2019.
Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;383:944-957.
Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. New England Journal of Medicine. 2020;383:931-943.
Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor Activity of Crizotinib in Lung Cancers with MET Exon 14 Alterations. Nature Medicine. 2020;26:47-51.
Rolfo C, Mack PC, Scagliotti GV, et al. Liquid Biopsy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Statement Paper from the International Association for the Study of Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology. 2018;13(9):1248-1268.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the Use of Next-Generation Sequencing for Patients with Metastatic Cancers: A Report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology. 2020;31(11):1491-1505.