Hiểu về xét nghiệm gen ung thư phổi – RET là gì?
Trong xét nghiệm gen ung thư phổi, RET là một trong những gene cần được quan tâm, đặc biệt ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển. Bất thường RET có thể làm cho tín hiệu tăng trưởng của tế bào bị hoạt hóa liên tục, góp phần thúc đẩy sự phát triển của khối u.
Điểm quan trọng nhất cần nhớ là trong ung thư phổi, bất thường RET có ý nghĩa điều trị thường gặp nhất là RET fusion, tức gene RET bị hợp nhất bất thường với một gene khác. RET fusion có thể tạo ra một protein bất thường có hoạt tính tyrosine kinase liên tục, từ đó thúc đẩy tế bào ung thư phát triển.
RET vì vậy thuộc nhóm các driver alteration có thể được phát hiện bằng xét nghiệm sinh học phân tử và có thuốc điều trị đích tương ứng.
1. RET là gì?
RET là viết tắt của REarranged during Transfection.
RET là một proto-oncogene mã hóa một loại receptor tyrosine kinase, tức thụ thể tyrosine kinase nằm trên bề mặt tế bào.
Protein RET tham gia truyền tín hiệu từ bên ngoài tế bào vào bên trong tế bào.
Trong điều kiện bình thường, RET có vai trò quan trọng trong sự phát triển và chức năng của một số loại tế bào, đặc biệt trong hệ thần kinh và hệ thần kinh tự chủ.
Tín hiệu RET được hoạt hóa khi các yếu tố tăng trưởng thuộc họ GDNF tương tác với hệ thống thụ thể phù hợp.
Sau khi được hoạt hóa, RET có thể kích hoạt nhiều con đường tín hiệu bên trong tế bào, trong đó có các con đường liên quan đến:
RAS-RAF-MEK-ERK.
PI3K-AKT.
JAK-STAT.
Các con đường này tham gia điều hòa tăng sinh, sống sót, biệt hóa và di chuyển của tế bào.
Khi RET bị hoạt hóa bất thường, các tín hiệu này có thể trở nên quá mức và góp phần hình thành hoặc duy trì ung thư.
2. RET có phải là một loại ung thư không?
Không.
RET là tên của một gene.
Khi nói:
“Ung thư phổi có RET fusion”
điều đó có nghĩa là trong tế bào ung thư phát hiện một sự hợp nhất bất thường liên quan đến gene RET.
RET không phải tên của một loại ung thư riêng biệt.
Tương tự như EGFR, ALK, ROS1, BRAF hoặc MET, RET là một gene có thể bị thay đổi trong tế bào ung thư và trong một số trường hợp, thay đổi đó trở thành động lực thúc đẩy khối u phát triển.
3. RET fusion là gì?
RET fusion là tình trạng gene RET bị hợp nhất với một gene khác do sự tái sắp xếp vật liệu di truyền.
Có thể hình dung đơn giản rằng:
Gene A + RET → gene hợp nhất bất thường → protein RET fusion → hoạt hóa tín hiệu tăng trưởng liên tục.
Trong RET fusion, phần mã hóa vùng tyrosine kinase của RET thường được đặt dưới sự kiểm soát của một gene đối tác.
Kết quả là protein RET fusion có thể được hoạt hóa một cách bất thường, không còn chịu sự kiểm soát sinh lý bình thường.
Protein này tiếp tục truyền tín hiệu xuống các con đường tăng trưởng bên trong tế bào.
Điều đó tạo ra một lợi thế tăng trưởng cho tế bào ung thư.
4. Những gene nào có thể fusion với RET?
RET có thể hợp nhất với nhiều gene đối tác khác nhau.
Một số gene đối tác đã được ghi nhận trong ung thư phổi gồm:
KIF5B.
CCDC6.
NCOA4.
Trong đó KIF5B-RET và CCDC6-RET là những RET fusion được biết đến nhiều nhất trong NSCLC.
Điều quan trọng là không nhất thiết phải có một gene đối tác duy nhất.
Do đó, một xét nghiệm chỉ tìm một hoặc một vài fusion đã biết có thể bỏ sót những trường hợp RET fusion khác.
Đây là một trong những lý do NGS hoặc các phương pháp có khả năng khảo sát rộng về fusion có thể hữu ích trong xét nghiệm RET.
5. RET fusion có phải là đột biến không?
Nếu hiểu theo nghĩa rộng, RET fusion là một genomic alteration, tức một bất thường về vật liệu di truyền.
Tuy nhiên, về mặt kỹ thuật, fusion và mutation không phải là cùng một loại biến đổi.
Mutation thường được dùng để chỉ sự thay đổi ở một hoặc một số nucleotide hoặc một đoạn DNA nhỏ.
Trong khi đó, fusion liên quan đến sự tái sắp xếp và hợp nhất giữa các vùng gene, tạo thành một gene hoặc transcript mới.
Vì vậy, khi đọc báo cáo xét nghiệm, cần phân biệt:
RET mutation
với:
RET fusion/rearrangement.
Trong ung thư phổi, RET fusion mới là bất thường đặc biệt quan trọng cần tìm khi đánh giá khả năng điều trị đích nhắm RET.
6. RET fusion có phải là driver alteration không?
Có.
RET fusion có thể đóng vai trò là driver alteration trong một nhóm NSCLC.
Một driver alteration là một bất thường phân tử có khả năng thúc đẩy sự phát triển và tồn tại của tế bào ung thư.
Nếu tế bào ung thư phụ thuộc đáng kể vào tín hiệu RET fusion, việc ức chế RET có thể làm giảm tín hiệu tăng trưởng của khối u.
Đây chính là cơ sở của điều trị nhắm RET.
7. RET fusion có thường gặp trong ung thư phổi không?
RET fusion tương đối hiếm trong NSCLC.
Tỷ lệ phát hiện thường được ước tính vào khoảng 1–2% NSCLC, mặc dù tỷ lệ cụ thể thay đổi tùy quần thể bệnh nhân và phương pháp xét nghiệm.
Mặc dù tỷ lệ thấp, RET vẫn có ý nghĩa lâm sàng lớn vì đây là một trong những driver alteration có thuốc điều trị đích đã được phát triển.
Do đó, “hiếm gặp” không có nghĩa là “không cần xét nghiệm”.
Ngược lại, khi phát hiện RET fusion ở bệnh nhân phù hợp, kết quả này có thể trực tiếp ảnh hưởng đến lựa chọn điều trị.
8. RET fusion thường gặp ở bệnh nhân nào?
RET fusion có thể gặp ở nhiều nhóm bệnh nhân NSCLC.
Một số đặc điểm thường được ghi nhận là:
Ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Thường gặp ở mô bệnh học adenocarcinoma.
Có thể gặp ở người chưa từng hút thuốc hoặc hút thuốc rất ít.
Thường xuất hiện ở bệnh nhân trẻ hơn so với một số nhóm NSCLC khác.
Tuy nhiên, đây chỉ là những xu hướng dịch tễ học.
Không thể dựa vào tuổi hoặc tiền sử hút thuốc để khẳng định hay loại trừ RET fusion.
9. RET fusion có liên quan đến ung thư phổi tuyến không?
Có.
RET fusion được phát hiện chủ yếu trong adenocarcinoma phổi.
Tuy nhiên, không nên sử dụng mô bệnh học đơn độc để quyết định có xét nghiệm RET hay không.
Một bệnh nhân adenocarcinoma phổi có thể mang nhiều loại driver alteration khác nhau, chẳng hạn:
EGFR.
ALK.
ROS1.
BRAF.
KRAS.
MET.
RET.
NTRK.
Do đó, xét nghiệm phân tử diện rộng thường có giá trị hơn việc chỉ tìm một gene dựa trên đặc điểm mô bệnh học.
10. RET fusion có giống ALK fusion hay ROS1 fusion không?
Về cơ chế tổng quát, có nhiều điểm tương đồng.
RET, ALK và ROS1 đều có thể tạo ra các protein kinase bất thường thông qua fusion.
Những protein fusion này có thể hoạt hóa liên tục và trở thành driver của tế bào ung thư.
Tuy nhiên, chúng là những gene khác nhau và cần sử dụng thuốc nhắm mục tiêu tương ứng.
Có thể hình dung:
RET fusion → nhắm RET.
ALK fusion → nhắm ALK.
ROS1 fusion → nhắm ROS1.
Không thể dùng kết quả RET fusion để suy ra rằng bệnh nhân có ALK hoặc ROS1 fusion.
11. RET fusion có giống EGFR mutation không?
Không.
EGFR mutation và RET fusion là hai loại bất thường phân tử khác nhau.
Ở EGFR, các biến đổi thường được nhắc đến trong NSCLC như:
Exon 19 deletion.
L858R.
Trong khi RET chủ yếu được quan tâm dưới dạng:
RET fusion.
Do đó, khi xét nghiệm gen cần có khả năng phát hiện đúng loại biến đổi cần tìm.
Một xét nghiệm chỉ được thiết kế để phát hiện SNV hoặc indel có thể không đủ để khảo sát toàn diện các gene fusion.
12. RET được phát hiện bằng những phương pháp nào?
RET fusion có thể được phát hiện bằng nhiều phương pháp.
Một số phương pháp có thể sử dụng gồm:
FISH.
RT-PCR.
NGS DNA-based.
NGS RNA-based.
Mỗi phương pháp có ưu điểm và hạn chế riêng.
FISH có thể phát hiện sự tái sắp xếp RET nhưng thường không xác định được toàn bộ thông tin về gene đối tác.
RT-PCR có thể rất nhạy khi xét nghiệm được thiết kế để tìm những fusion cụ thể, nhưng có nguy cơ bỏ sót fusion không nằm trong phạm vi thiết kế.
NGS có thể khảo sát nhiều gene và nhiều dạng biến đổi cùng lúc.
Trong những trường hợp cần tìm fusion đa dạng, xét nghiệm có khả năng khảo sát RNA có thể đặc biệt hữu ích vì RNA có thể cho thấy trực tiếp transcript fusion đang được biểu hiện.
13. Vì sao RNA-NGS có thể hữu ích khi tìm RET fusion?
Đây là một điểm quan trọng khi đọc báo cáo xét nghiệm.
RET fusion cuối cùng tạo ra một transcript fusion có thể được biểu hiện trong tế bào.
Xét nghiệm RNA có thể khảo sát trực tiếp các transcript này.
Trong một số tình huống, xét nghiệm RNA có thể phát hiện fusion mà xét nghiệm DNA gặp khó khăn do:
Intron lớn.
Điểm breakpoint phức tạp.
Vùng gene khó bao phủ.
Fusion không nằm trong danh sách breakpoint đã biết.
Do đó, không nên cho rằng:
“NGS âm tính” = chắc chắn không có RET fusion.
Cần biết NGS đó là DNA-based hay RNA-based, thiết kế panel như thế nào và có khả năng phát hiện fusion đến mức nào.
14. FISH phát hiện RET như thế nào?
FISH có thể sử dụng một probe đặc hiệu cho vùng RET.
Khi có sự tái sắp xếp gene RET, mô hình tín hiệu huỳnh quang có thể thay đổi và cho phép phòng xét nghiệm nhận diện RET rearrangement.
Ưu điểm của FISH là có thể khảo sát trực tiếp sự tái sắp xếp tại locus RET.
Tuy nhiên, FISH thường không cung cấp đầy đủ thông tin về:
Gene đối tác.
Breakpoint chính xác.
Toàn bộ bối cảnh phân tử của fusion.
Vì vậy, trong thời đại xét nghiệm đa gene, NGS có thể cung cấp nhiều thông tin hơn trong một lần xét nghiệm.
15. RT-PCR có thể phát hiện RET fusion không?
Có.
RT-PCR có thể được thiết kế để phát hiện transcript của một fusion cụ thể.
Ví dụ, nếu xét nghiệm được thiết kế để phát hiện:
KIF5B-RET
thì RT-PCR có thể tìm transcript tương ứng.
Ưu điểm là phương pháp có thể nhanh và nhạy.
Tuy nhiên, hạn chế là nếu bệnh nhân có một RET fusion khác ngoài những fusion được thiết kế trong bộ mồi, xét nghiệm có thể không phát hiện được.
Vì vậy:
RT-PCR rất hữu ích khi biết rõ mục tiêu cần tìm, nhưng không phải lúc nào cũng phù hợp để khảo sát toàn diện mọi RET fusion.
16. NGS có ưu điểm gì trong xét nghiệm RET?
NGS có thể khảo sát RET cùng nhiều gene khác trong cùng một lần xét nghiệm.
Điều này đặc biệt có ý nghĩa ở bệnh nhân NSCLC tiến triển vì không thể biết trước bệnh nhân sẽ mang driver alteration nào.
Một panel phù hợp có thể khảo sát đồng thời:
EGFR.
ALK.
ROS1.
BRAF.
KRAS.
MET.
RET.
ERBB2/HER2.
NTRK.
và nhiều gene khác.
Nhờ đó, bác sĩ có thể giảm nhu cầu thực hiện nhiều xét nghiệm đơn lẻ.
Tuy nhiên, cần nhớ rằng không phải mọi panel NGS đều có khả năng phát hiện fusion giống nhau.
17. “RET rearrangement” có nghĩa là gì?
RET rearrangement nghĩa là gene RET có sự tái sắp xếp về mặt cấu trúc.
Trong nhiều trường hợp, sự tái sắp xếp này tạo ra một RET fusion.
Tuy nhiên, về mặt thuật ngữ, “rearrangement” mô tả hiện tượng tái cấu trúc gene, còn “fusion” nhấn mạnh kết quả tạo ra gene hoặc transcript hợp nhất.
Khi báo cáo ghi:
RET rearrangement detected
bác sĩ cần xem phương pháp xét nghiệm và phần diễn giải để biết kết quả đó có được xác định là một RET fusion có ý nghĩa điều trị hay không.
18. “RET fusion detected” có ý nghĩa gì?
Nếu báo cáo ghi:
RET fusion detected
đây là một kết quả phân tử có ý nghĩa lâm sàng rõ ràng trong NSCLC.
Thông tin này cho thấy xét nghiệm đã phát hiện sự hợp nhất liên quan đến RET.
Nếu bệnh nhân có NSCLC tiến triển và kết quả phù hợp với tiêu chuẩn điều trị, đây có thể là cơ sở để lựa chọn thuốc ức chế RET.
Trong trường hợp này, RET fusion được xem như một biomarker điều trị đích.
19. Những thuốc nào nhắm vào RET?
Một số thuốc ức chế RET đã được phát triển và sử dụng trong điều trị ung thư có RET fusion.
Hai thuốc quan trọng là:
Selpercatinib.
Pralsetinib.
Đây là các thuốc ức chế tyrosine kinase có hoạt tính tương đối chọn lọc đối với RET.
Trong NSCLC có RET fusion, các thuốc này có thể tạo ra đáp ứng khối u đáng kể ở nhiều bệnh nhân.
Lựa chọn thuốc cụ thể phụ thuộc vào:
Chỉ định được phê duyệt.
Điều trị trước đó.
Tình trạng di căn não.
Khả năng dung nạp.
Thuốc sẵn có.
Quy định thanh toán và bảo hiểm tại từng quốc gia.
Do đó, không nên tự lựa chọn thuốc chỉ dựa trên một dòng kết quả xét nghiệm.
20. Selpercatinib là gì?
Selpercatinib là một thuốc ức chế tyrosine kinase có hoạt tính chọn lọc đối với RET.
Thuốc được phát triển để nhắm vào các ung thư có hoạt hóa RET, trong đó có:
NSCLC có RET fusion.
Ung thư tuyến giáp có bất thường RET phù hợp.
Trong NSCLC có RET fusion, selpercatinib có thể làm giảm tín hiệu RET và từ đó ức chế sự phát triển của tế bào ung thư.
Một điểm đáng chú ý là thuốc có hoạt tính trên bệnh ở hệ thần kinh trung ương, vì vậy có ý nghĩa trong bối cảnh bệnh nhân có di căn não.
21. Pralsetinib là gì?
Pralsetinib cũng là một thuốc ức chế RET.
Thuốc được phát triển cho các ung thư có bất thường hoạt hóa RET, trong đó có NSCLC có RET fusion.
Cơ chế chung là:
RET fusion → hoạt hóa RET → truyền tín hiệu tăng trưởng → tế bào ung thư phát triển.
Khi dùng thuốc:
Ức chế RET → giảm tín hiệu → giảm khả năng tăng trưởng và sống sót của tế bào ung thư.
Việc lựa chọn giữa các thuốc nhắm RET cần dựa trên bằng chứng lâm sàng và hoàn cảnh cụ thể của người bệnh.
22. RET fusion có thể di căn não không?
RET fusion không phải là xét nghiệm để chẩn đoán di căn não.
Tuy nhiên, bệnh nhân NSCLC có RET fusion vẫn có thể xuất hiện di căn não.
Vì vậy, khi đánh giá bệnh cần xem xét đầy đủ:
MRI não.
CT hoặc các phương tiện hình ảnh khác khi phù hợp.
Triệu chứng thần kinh.
Giai đoạn bệnh.
Một số thuốc ức chế RET có khả năng kiểm soát bệnh ở hệ thần kinh trung ương, nhưng điều này không có nghĩa mọi bệnh nhân RET fusion đều sẽ có hoặc không có di căn não.
23. RET fusion có phải là đột biến di truyền từ bố mẹ không?
Thông thường không.
RET fusion trong NSCLC thường là một somatic alteration, tức bất thường mắc phải xuất hiện trong tế bào ung thư.
Nó khác với germline alteration, là biến đổi tồn tại trong tế bào sinh dục và có thể truyền qua các thế hệ.
Do đó, khi phát hiện RET fusion trên mẫu mô ung thư phổi, không nên tự động kết luận rằng người thân trong gia đình có nguy cơ di truyền cùng bất thường này.
Tuy nhiên, RET cũng có vai trò trong một số hội chứng ung thư di truyền, đặc biệt multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2). Đây là một vấn đề khác với RET fusion trong NSCLC và thường liên quan đến germline RET mutation.
Vì vậy cần phân biệt rất rõ:
RET fusion trong tế bào ung thư
với:
germline RET mutation trong toàn bộ cơ thể.
24. RET mutation và MEN2 có liên quan gì?
RET là một gene đặc biệt vì nó có thể liên quan đến cả ung thư do fusion mắc phải và hội chứng ung thư di truyền do mutation mầm.
Trong MEN2, các biến đổi RET thuộc dòng mầm có thể làm tăng nguy cơ:
Medullary thyroid carcinoma.
Pheochromocytoma.
Một số biểu hiện liên quan tuyến cận giáp tùy thể bệnh.
Đây không phải là cơ chế RET fusion thường gặp trong NSCLC.
Vì vậy, hai tình huống không nên bị đánh đồng:
NSCLC + RET fusion → thường là somatic alteration.
MEN2 + germline RET mutation → tình trạng di truyền.
25. RET fusion có thể xuất hiện cùng các driver khác không?
Có thể phát hiện nhiều bất thường phân tử trong cùng một mẫu xét nghiệm.
Tuy nhiên, khi xuất hiện đồng thời nhiều alteration, cần đánh giá ý nghĩa của từng thay đổi.
Một bất thường có thể là driver chính, trong khi một thay đổi khác chỉ là alteration đi kèm.
Đặc biệt, khi bệnh nhân đã điều trị trước đó, kết quả phân tử có thể phản ánh quá trình tiến hóa của khối u.
Do đó, khi đọc kết quả RET cần biết:
Mẫu được lấy lúc chẩn đoán hay lúc bệnh tiến triển?
Bệnh nhân đã điều trị những thuốc nào?
Có bất thường phân tử nào khác không?
RET fusion được phát hiện bằng phương pháp nào?
Những thông tin này giúp bác sĩ hiểu đúng ý nghĩa của kết quả.
26. Nếu xét nghiệm RET âm tính thì có nghĩa là không có RET fusion?
Không phải lúc nào cũng vậy.
Kết quả âm tính phụ thuộc rất nhiều vào phương pháp xét nghiệm.
Ví dụ, một xét nghiệm PCR chỉ tìm:
KIF5B-RET
có thể bỏ sót một RET fusion với gene đối tác khác.
Một xét nghiệm DNA-NGS có thể bỏ sót một số fusion nếu vùng breakpoint nằm ngoài phạm vi thiết kế của panel.
Một xét nghiệm RNA-NGS được thiết kế phù hợp có thể có khả năng phát hiện fusion rộng hơn.
Do đó, cần đọc:
“Not detected”
cùng với:
phương pháp xét nghiệm và phạm vi phát hiện.
27. Có nên xét nghiệm RET riêng lẻ không?
Trong nhiều trường hợp NSCLC tiến triển, xét nghiệm RET riêng lẻ không phải lựa chọn tối ưu nếu chưa biết bệnh nhân có driver alteration nào.
Lý do là có rất nhiều mục tiêu phân tử cần khảo sát.
Nếu chỉ xét nghiệm RET và kết quả âm tính, vẫn cần tiếp tục tìm:
EGFR.
ALK.
ROS1.
BRAF.
KRAS.
MET.
HER2.
NTRK.
và các driver alteration phù hợp khác.
Vì vậy, xét nghiệm đa gene bằng NGS thường có lợi thế trong việc khảo sát đồng thời nhiều mục tiêu.
28. Khi nào nên đặc biệt chú ý đến RET?
RET nên được xem xét trong quá trình đánh giá phân tử của bệnh nhân NSCLC tiến triển, đặc biệt khi cần tìm các driver alteration có thể điều trị bằng thuốc đích.
RET cũng cần được chú ý khi:
Bệnh nhân là adenocarcinoma phổi.
Bệnh nhân trẻ hoặc chưa từng hút thuốc.
Chưa tìm thấy driver alteration khác.
Tuy nhiên, không nên dùng các đặc điểm này để chỉ định hoặc loại trừ RET một cách tuyệt đối.
Trong thực hành hiện đại, nếu điều kiện cho phép, cách tiếp cận hợp lý hơn là khảo sát đồng thời nhiều driver alteration.
29. Nếu phát hiện RET fusion thì điều trị như thế nào?
Nếu bệnh nhân có:
NSCLC tiến triển
và:
RET fusion được xác nhận
thì RET có thể trở thành mục tiêu điều trị.
Trong bối cảnh phù hợp, bác sĩ có thể cân nhắc thuốc ức chế RET như:
Selpercatinib.
Pralsetinib.
Lựa chọn điều trị còn phụ thuộc vào tình trạng toàn thân, các vị trí di căn, điều trị trước đó và các yếu tố liên quan.
Điểm quan trọng là không nên chỉ nhìn thấy “RET positive” rồi tự động dùng thuốc.
Cần xác định chính xác:
RET fusion hay RET mutation?
Fusion với gene nào?
Phương pháp xét nghiệm?
Ý nghĩa lâm sàng?
Có phù hợp với chỉ định thuốc hiện tại không?
30. RET fusion có thể điều trị bằng hóa trị hoặc miễn dịch không?
Có thể sử dụng các phương pháp điều trị khác tùy giai đoạn và hoàn cảnh, nhưng khi đã xác định được một driver alteration có thuốc đích hiệu quả, lựa chọn điều trị thường cần ưu tiên xem xét liệu pháp nhắm mục tiêu phù hợp.
Đối với NSCLC có RET fusion, thuốc ức chế RET là một lựa chọn điều trị quan trọng.
Điều này cũng minh họa một nguyên tắc lớn của ung thư học hiện đại:
Không chỉ điều trị dựa trên tên cơ quan bị ung thư, mà ngày càng phải điều trị dựa trên đặc điểm phân tử của khối u.
Hai bệnh nhân đều có thể được chẩn đoán là:
“Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV.”
Nhưng nếu một người có:
EGFR mutation
và người kia có:
RET fusion
thì lựa chọn điều trị đích có thể hoàn toàn khác nhau.
31. Có cần xét nghiệm PD-L1 nếu đã phát hiện RET fusion không?
PD-L1 và RET fusion là hai thông tin sinh học khác nhau.
RET fusion là một driver alteration có thể là mục tiêu của thuốc điều trị đích.
PD-L1 là một biomarker liên quan đến khả năng lựa chọn hoặc cân nhắc liệu pháp miễn dịch trong những bối cảnh nhất định.
Vì vậy, việc phát hiện RET fusion không làm cho PD-L1 trở thành một xét nghiệm “vô nghĩa”.
Tuy nhiên, kết quả RET fusion có thể ảnh hưởng đáng kể đến thứ tự và chiến lược lựa chọn điều trị toàn thân.
Đây là lý do hồ sơ phân tử của người bệnh cần được đánh giá tổng thể thay vì xem từng xét nghiệm một cách độc lập.
32. Có cần xét nghiệm RET khi đã có kết quả EGFR, ALK hoặc ROS1 âm tính?
Có thể cần.
Nếu một bệnh nhân NSCLC tiến triển chưa tìm thấy driver alteration phù hợp, việc tiếp tục khảo sát RET cùng các mục tiêu khác là cần thiết nếu chưa được đánh giá trong một panel đủ rộng.
Đây là ưu điểm của NGS:
Một lần xét nghiệm → khảo sát nhiều gene → giảm nguy cơ phải làm tuần tự nhiều xét nghiệm đơn lẻ.
Tuy nhiên, panel phải có khả năng phát hiện đúng loại biến đổi.
Đối với RET, đặc biệt cần quan tâm khả năng phát hiện gene fusion.
33. Khi đọc báo cáo RET cần chú ý điều gì?
Nếu báo cáo xét nghiệm có đề cập đến RET, bác nên kiểm tra:
RET fusion có được phát hiện hay không?
Gene đối tác là gene nào?
Phương pháp xét nghiệm là gì?
Xét nghiệm DNA hay RNA?
Có phải FISH hay RT-PCR không?
Biến đổi được phân loại như thế nào về ý nghĩa lâm sàng?
Có khuyến cáo điều trị hay không?
Bệnh phẩm là mô hay máu?
Nếu báo cáo ghi:
RET fusion detected
thì cần tìm thêm thông tin về fusion cụ thể.
Nếu ghi:
RET rearrangement detected
thì cần xem phương pháp và cách phòng xét nghiệm diễn giải kết quả.
Nếu ghi:
RET mutation detected
thì cần biết chính xác mutation nào vì không phải mọi RET mutation đều có ý nghĩa giống nhau trong NSCLC.
34. Có thể ghi nhớ RET bằng cách nào?
Có thể ghi nhớ RET bằng một chuỗi đơn giản:
RET → receptor tyrosine kinase → RET fusion → hoạt hóa tín hiệu tăng trưởng → driver alteration → thuốc ức chế RET.
Trong ung thư phổi, điểm quan trọng nhất là:
RET fusion.
Hai gene đối tác thường được nhắc đến là:
KIF5B.
CCDC6.
Hai thuốc ức chế RET quan trọng là:
Selpercatinib.
Pralsetinib.
Ngoài ra cần nhớ:
RET fusion ≠ RET mutation.
RET fusion ≠ RET overexpression.
RET fusion trong NSCLC thường là somatic alteration.
Germline RET mutation là một vấn đề khác, có thể liên quan đến MEN2.
Kết luận
RET là một proto-oncogene mã hóa receptor tyrosine kinase, có vai trò trong truyền tín hiệu tăng trưởng và phát triển của tế bào.
Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, bất thường RET quan trọng nhất về mặt điều trị là RET fusion. Đây là sự hợp nhất bất thường giữa RET và một gene đối tác, thường gặp như KIF5B hoặc CCDC6, tạo ra protein có hoạt tính kinase bất thường và có thể trở thành driver thúc đẩy sự phát triển của tế bào ung thư.
RET fusion tương đối hiếm, chỉ xuất hiện ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân NSCLC, nhưng có ý nghĩa lâm sàng rất lớn vì đã có các thuốc điều trị đích nhắm RET như selpercatinib và pralsetinib.
Một trong những điểm quan trọng nhất khi xét nghiệm RET là phải xác định phương pháp xét nghiệm có khả năng phát hiện loại bất thường nào. FISH có thể phát hiện RET rearrangement, RT-PCR có thể phát hiện những fusion cụ thể, trong khi NGS có thể khảo sát RET cùng nhiều driver alteration khác. Đối với những gene fusion đa dạng như RET, các xét nghiệm có khả năng khảo sát RNA có thể mang lại thông tin quan trọng trong một số trường hợp.
Cũng cần phân biệt rõ RET fusion với RET mutation. Trong NSCLC, RET fusion thường là một bất thường mắc phải trong tế bào ung thư và không đồng nghĩa với bệnh di truyền. Ngược lại, một số germline RET mutation có thể liên quan đến hội chứng MEN2 và là một vấn đề di truyền hoàn toàn khác.
Khi đọc báo cáo xét nghiệm, không nên chỉ nhìn dòng “RET positive”. Cần xác định chính xác RET fusion hay mutation, gene đối tác là gì, phương pháp xét nghiệm nào đã được sử dụng và kết quả có ý nghĩa điều trị hay không.
Có thể ghi nhớ ngắn gọn:
RET là gene mã hóa receptor tyrosine kinase.
Trong ung thư phổi, RET fusion là bất thường quan trọng nhất cần quan tâm về mặt điều trị đích.
RET fusion có thể là driver alteration của NSCLC.
KIF5B-RET và CCDC6-RET là những RET fusion thường được nhắc đến.
Selpercatinib và pralsetinib là các thuốc ức chế RET quan trọng.
RET fusion và germline RET mutation là hai vấn đề khác nhau và không được đánh đồng.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm gen ung thư phổi – HER2 là gì?
Tài liệu tham khảo
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2018.
Subbiah V, Gainor JF, Oxnard GR, et al. Precision Targeted Therapy with Selpercatinib for RET-Driven Cancer. New England Journal of Medicine. 2020.
Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2020.
Gainor JF, Lee DH, Curigliano G, et al. Clinical Efficacy of Pralsetinib in RET Fusion-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discovery. 2021.
Kohno T, Ichikawa H, Totoki Y, et al. KIF5B-RET Fusions in Lung Adenocarcinoma. Nature Medicine. 2012.
Lipson D, Capelletti M, Yelensky R, et al. Identification of New ALK and RET Gene Fusions from Colorectal and Lung Cancer Samples. Nature Medicine. 2012.
Drilon A, Hu ZI, Lai GGY, Tan DSW. Targeting RET-Driven Cancers: Lessons from Evolving Knowledge of RET Biology and the Development of Selective RET Inhibitors. Clinical Cancer Research. 2018.
Mosele F, Remon J, Mateo J, et al. Recommendations for the Use of Next-Generation Sequencing for Patients with Metastatic Cancers: A Report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Annals of Oncology. 2020.
Belli C, Penault-Llorca F, Ladanyi M, et al. ESMO Recommendations on the Standard Molecular Testing of Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Annals of Oncology. 2023.