Hiểu về CT – Đông đặc phổi trên CT nói lên điều gì?

Khi đọc kết quả CT ngực, một trong những cụm từ khá thường gặp là “đông đặc phổi”, “tổn thương đông đặc” hoặc “consolidation”. Với người bệnh ung thư, cụm từ này đôi khi gây lo lắng vì dễ được hiểu thành “có khối u” hoặc “bệnh đang tiến triển”.

Thực tế, đông đặc phổi là một mô tả hình ảnh, không phải tên của một bệnh. Đông đặc có thể xuất hiện khi các phế nang vốn chứa không khí bị thay thế bởi dịch, mủ, máu, tế bào hoặc các chất khác. Nguyên nhân thường gặp là nhiễm trùng, nhưng còn có thể gặp trong xuất huyết phế nang, phù phổi, hít sặc, nhồi máu phổi, viêm phổi tổ chức hóa, bệnh viêm hoặc một số loại ung thư. (PubMed)

Vì vậy, khi thấy chữ “đông đặc” trên CT, điều quan trọng không phải là hỏi ngay “có phải ung thư không?”, mà là tìm hiểu đông đặc nằm ở đâu, hình thái thế nào, có dấu hiệu đi kèm gì và thay đổi ra sao theo thời gian.

1. Đông đặc phổi trên CT là gì?

Trong phổi bình thường, phần lớn các phế nang chứa không khí nên có đậm độ thấp trên CT.

Khi các phế nang chứa đầy hoặc gần đầy một chất khác thay thế không khí, vùng đó trở nên trắng hơn hoặc tăng đậm độ trên CT. Nếu mức độ tăng đậm độ đủ nhiều để không còn nhìn thấy rõ thành mạch máu và thành phế quản nằm bên trong vùng tổn thương, bác sĩ gọi đó là consolidation, hay đông đặc. Đây là cách định nghĩa hình ảnh học được chuẩn hóa trong các tài liệu của Fleischner Society. (PubMed)

Nói đơn giản, có thể hình dung phế nang như những túi khí rất nhỏ. Khi những túi khí này không còn chứa chủ yếu là không khí mà bị lấp đầy bởi dịch, mủ, máu hoặc tế bào, vùng phổi đó sẽ trở nên đặc hơn trên CT.

Điều này giải thích tại sao đông đặc không đồng nghĩa với một khối u. Cùng một hình ảnh đông đặc có thể được tạo ra bởi nhiều cơ chế bệnh lý khác nhau.

2. Đông đặc phản ánh điều gì?

Đông đặc chủ yếu cho bác sĩ biết rằng một vùng phổi đang có sự thay đổi về thành phần bên trong các phế nang.

CT có thể cho thấy vùng đông đặc có hình dạng, vị trí và phân bố như thế nào, nhưng chỉ từ chữ “đông đặc” thì chưa thể xác định chính xác nguyên nhân.

Bác sĩ thường xem xét thêm:

vị trí tổn thương;

khu trú hay lan tỏa;

một vùng hay nhiều vùng;

phân bố theo thùy, ngoại vi hay quanh phế quản;

có air bronchogram hay không;

có kính mờ đi kèm hay không;

có tràn dịch màng phổi hay không;

có hạch hoặc khối bất thường đi kèm hay không;

và quan trọng nhất là tổn thương thay đổi như thế nào theo thời gian.

Do đó, một báo cáo chỉ ghi “đông đặc thùy dưới phổi phải” chưa đủ để trả lời bệnh nhân đang mắc bệnh gì.

3. Vì sao phổi bị đông đặc?

Có nhiều cơ chế.

Nhiễm trùng là một trong những nguyên nhân quan trọng nhất. Trong viêm phổi, các phế nang có thể chứa dịch viêm, tế bào viêm và dịch tiết, khiến vùng phổi đó trở nên đông đặc.

Ngoài nhiễm trùng, phế nang có thể chứa máu, gây đông đặc trong xuất huyết phế nang. Chúng cũng có thể chứa dịch trong một số tình trạng phù phổi, hoặc vật chất hít vào trong viêm phổi do hít sặc.

Một số bệnh viêm phổi tổ chức hóa, bệnh tự miễn, nhồi máu phổi và một số bệnh lý ác tính cũng có thể biểu hiện bằng đông đặc. (PubMed Central (PMC))

Vì vậy, có thể nhớ một nguyên tắc đơn giản:

Đông đặc cho biết “phế nang đang bị lấp đầy”, nhưng không tự cho biết “bị lấp bởi thứ gì”.

4. Đông đặc phổi có phải là viêm phổi không?

Không phải lúc nào cũng vậy.

Trong thực hành, khi người bệnh có sốt, ho, khạc đờm, khó thở và CT cho thấy vùng đông đặc phù hợp, nhiễm trùng phổi thường là một trong những nguyên nhân được ưu tiên xem xét.

Tuy nhiên, đông đặc cũng có thể xuất hiện trong nhiều tình trạng không phải nhiễm trùng. Vì vậy, bác sĩ cần kết hợp hình ảnh với triệu chứng, khám lâm sàng và các xét nghiệm liên quan.

Điều này đặc biệt quan trọng nếu vùng đông đặc không biến mất như dự kiến, tái xuất hiện nhiều lần hoặc có hình thái không điển hình.

ACR cũng nhấn mạnh vai trò của việc lựa chọn phương tiện hình ảnh dựa trên bối cảnh lâm sàng. Ở người có triệu chứng hô hấp cấp, X-quang ngực thường là phương tiện ban đầu phù hợp trong nhiều tình huống, trong khi CT có thể được sử dụng khi X-quang không rõ ràng, bệnh cảnh phức tạp hoặc cần đánh giá thêm. (ACR Acsearch)

5. Air bronchogram trong vùng đông đặc là gì?

Một thuật ngữ bác thường gặp trong báo cáo CT là “air bronchogram”, hay “phế quản chứa khí trong vùng đông đặc”.

Bình thường, phế quản chứa không khí nên có thể nhìn thấy tương đối rõ. Khi nhu mô phổi xung quanh bị đông đặc nhưng lòng phế quản vẫn còn chứa khí, các nhánh phế quản có thể hiện lên như những đường hoặc nhánh tối bên trong vùng đông đặc.

Đây là dấu hiệu hình ảnh, không phải một chẩn đoán.

Air bronchogram thường gặp trong viêm phổi và nhiều nguyên nhân gây đông đặc khác. Vì vậy, sự hiện diện của dấu hiệu này có thể giúp bác sĩ hiểu thêm về cấu trúc tổn thương nhưng không đủ để khẳng định nhiễm trùng hay loại trừ ung thư.

6. Đông đặc có thể xuất hiện trong ung thư phổi không?

Có.

Đây là điểm đặc biệt quan trọng đối với chuyên mục dành cho người bệnh ung thư.

Một số ung thư phổi có thể biểu hiện dưới dạng vùng đông đặc hoặc tổn thương giống viêm phổi. Đặc biệt, một số adenocarcinoma, trong đó có các dạng có thành phần sản xuất chất nhầy, có thể tạo hình ảnh đông đặc hoặc tổn thương giống viêm phổi.

Ngoài ra, một số u lympho phổi và những bệnh lý ác tính khác cũng có thể biểu hiện bằng vùng đông đặc. (PubMed Central (PMC))

Vì vậy, câu:

“CT thấy đông đặc nên chỉ là viêm phổi”

cũng không chính xác.

Nhưng câu:

“CT thấy đông đặc nên là ung thư”

cũng sai.

Điều quan trọng là diễn biến và bối cảnh lâm sàng.

7. Khi nào đông đặc khiến bác sĩ phải nghĩ đến ung thư?

Một vùng đông đặc cần được đánh giá kỹ hơn nếu nó kéo dài dai dẳng, không thay đổi theo diễn biến thông thường của nhiễm trùng, tái xuất hiện ở cùng một vị trí hoặc có những đặc điểm hình ảnh đáng ngờ khác.

Đặc biệt, nếu người bệnh có nguy cơ ung thư phổi hoặc đã biết mắc ung thư, bác sĩ sẽ quan tâm đến việc vùng đông đặc đó có phải là:

một tổn thương ung thư nguyên phát;

tổn thương liên quan đến khối u đã biết;

tổn thương di căn;

hay một quá trình nhiễm trùng hoặc viêm đồng thời.

Một số bệnh ung thư có thể tạo hình ảnh đông đặc khá giống viêm phổi, vì vậy tổn thương dai dẳng hoặc không diễn biến như dự kiến cần được đánh giá lại thay vì mặc định là viêm nhiễm. (PubMed Central (PMC))

8. Đông đặc ở người bệnh ung thư có thể chỉ là nhiễm trùng không?

Hoàn toàn có thể.

Người bệnh ung thư có thể đồng thời mắc các bệnh phổi thông thường như viêm phổi do vi khuẩn hoặc virus. Ngoài ra, một số phương pháp điều trị ung thư có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng hoặc gây các biến đổi viêm ở phổi.

Đặc biệt ở người suy giảm miễn dịch, hình ảnh CT có thể phức tạp và biểu hiện nhiễm trùng không phải lúc nào cũng giống viêm phổi thông thường.

ACR hiện xếp CT ngực là phương tiện có thể phù hợp trong một số tình huống bệnh hô hấp cấp ở người suy giảm miễn dịch, đặc biệt khi X-quang không rõ ràng hoặc có các vùng tổn thương bất thường lan tỏa hay hội tụ. (ACR Acsearch)

Do đó, khi bệnh nhân ung thư xuất hiện đông đặc mới trên CT, bác sĩ thường phải cân nhắc nhiễm trùng bên cạnh ung thư, chứ không nên mặc định một trong hai.

9. Đông đặc có thể do tác dụng phụ của điều trị ung thư không?

Có.

Một số thuốc điều trị ung thư và xạ trị vùng ngực có thể gây các dạng tổn thương phổi do viêm hoặc tổn thương tổ chức hóa, trong đó có thể xuất hiện những vùng đông đặc.

Ví dụ, organizing pneumonia, viêm phổi tổ chức hóa, có thể xuất hiện sau xạ trị hoặc liên quan đến một số thuốc điều trị. Hình ảnh thường có các vùng đông đặc ngoại vi hoặc quanh phế quản, đôi khi có tính chất di chuyển hoặc thay đổi vị trí theo thời gian. (PubMed Central (PMC))

Điều này đặc biệt quan trọng bởi nếu chỉ nhìn CT mà không biết người bệnh đang sử dụng thuốc gì, đã xạ trị ở đâu và thời điểm điều trị ra sao, việc diễn giải hình ảnh có thể không đầy đủ.

Vì vậy, khi đọc CT ở người bệnh ung thư, bệnh sử điều trị là một phần của dữ liệu chẩn đoán hình ảnh.

10. Đông đặc di chuyển hoặc thay đổi vị trí có ý nghĩa gì?

Một số dạng đông đặc có thể thay đổi vị trí theo thời gian, tức vùng tổn thương giảm ở nơi này nhưng xuất hiện hoặc tăng lên ở nơi khác.

Đặc điểm này có thể gặp trong organizing pneumonia, nhưng cũng có thể gặp trong một số bệnh nhiễm trùng, xuất huyết tái diễn hoặc bệnh viêm khác. (PubMed Central (PMC))

Do đó, nếu hai lần CT có những vùng đông đặc khác nhau, bác sĩ sẽ không chỉ hỏi “tổn thương to lên hay nhỏ đi?” mà còn xem tổn thương có di chuyển, biến đổi hình thái hoặc xuất hiện ở vị trí mới hay không.

Đây là một trong những lý do việc so sánh nhiều lần chụp rất quan trọng.

11. Đông đặc khác tổn thương kính mờ như thế nào?

Đây là hai thuật ngữ rất dễ bị nhầm.

Ground-glass opacity, GGO, hay tổn thương kính mờ là vùng tăng đậm độ trên CT nhưng vẫn nhìn thấy được mạch máu và cấu trúc phế quản bên trong.

Trong khi đó, với consolidation, hay đông đặc, mức độ tăng đậm độ nhiều hơn đến mức các mạch máu và thành phế quản bên trong vùng tổn thương không còn nhìn thấy rõ. Đây là một điểm phân biệt hình ảnh học quan trọng trong thuật ngữ của Fleischner Society. (PubMed)

Có thể hình dung:

Kính mờ: phổi vẫn còn “nhìn xuyên qua” được một phần.

Đông đặc: vùng phổi trở nên “đặc” hơn và che lấp nhiều cấu trúc bên trong.

Tuy nhiên, trên thực tế hai dạng tổn thương có thể cùng tồn tại hoặc chuyển đổi theo diễn biến bệnh, vì vậy bác sĩ không chỉ nhìn vào một thuật ngữ riêng lẻ.

12. Đông đặc có phải là khối u không?

Không nhất thiết.

Một khối u là một cấu trúc dạng khối do sự tăng sinh hoặc tập trung bất thường của mô.

Trong khi đó, đông đặc mô tả tình trạng một vùng nhu mô phổi tăng đậm độ do các phế nang bị lấp đầy hoặc thay đổi thành phần bên trong.

Một khối u có thể gây đông đặc, nhưng đông đặc cũng có thể xảy ra mà hoàn toàn không có khối u.

Đây là lý do người bệnh không nên đọc câu:

“Đông đặc phổi”

thành:

“Có khối u phổi.”

Hai khái niệm này không đồng nghĩa.

13. Đông đặc có thể gây xẹp phổi không?

Có thể liên quan, nhưng đông đặc và xẹp phổi là hai hiện tượng khác nhau.

Trong đông đặc, vấn đề chính là phế nang chứa vật chất thay thế không khí.

Trong xẹp phổi, một vùng phổi bị mất thể tích do các phế nang xẹp lại.

Trên CT, bác sĩ sẽ tìm các dấu hiệu mất thể tích, di lệch cấu trúc và thay đổi vị trí các khe liên thùy để phân biệt xẹp phổi với đông đặc.

Tuy nhiên, hai tình trạng có thể xuất hiện cùng nhau. Ví dụ, một khối u gây tắc phế quản có thể vừa gây xẹp phổi, vừa gây thay đổi nhu mô phía sau chỗ tắc.

14. Đông đặc có thể do tràn dịch màng phổi không?

Tràn dịch màng phổi nằm bên ngoài nhu mô phổi, trong khoang màng phổi, nên về bản chất không phải là nguyên nhân trực tiếp khiến phế nang bị đông đặc.

Tuy nhiên, tràn dịch màng phổi lớn có thể gây xẹp phổi thụ động ở phần phổi lân cận, từ đó tạo hình ảnh tăng đậm độ và có thể làm việc diễn giải hình ảnh trở nên khó khăn hơn.

Vì vậy, khi thấy đông đặc ở vùng đáy phổi, bác sĩ thường đồng thời quan sát màng phổi và lượng dịch nếu có.

15. Đông đặc tăng lên sau điều trị có phải luôn là bệnh tiến triển?

Không.

Đây là vấn đề đặc biệt quan trọng ở người bệnh đang điều trị ung thư.

Một vùng đông đặc tăng lên có thể do nhiễm trùng mới, viêm, tổn thương do điều trị, xạ trị, xuất huyết hoặc bệnh ác tính tiến triển.

Do đó, việc kết luận “tiến triển” cần dựa trên toàn bộ hình ảnh, vị trí các tổn thương, diễn biến lâm sàng, thời điểm điều trị và tiêu chí đánh giá đáp ứng phù hợp, chứ không chỉ dựa vào việc một vùng đông đặc có vẻ lớn hơn.

Trong một số trường hợp viêm phổi tổ chức hóa, hình ảnh còn có thể thay đổi hoặc di chuyển theo thời gian và không phản ánh sự tiến triển của ung thư. (PubMed Central (PMC))

Đây cũng là lý do bác sĩ thường cần xem lại toàn bộ phim CT, thay vì chỉ đọc phần “Kết luận” của báo cáo.

16. Có phải đông đặc nào cũng cần sinh thiết?

Không.

Quyết định có cần sinh thiết hay không phụ thuộc vào nguyên nhân mà bác sĩ đang nghi ngờ và việc kết quả mô bệnh học có làm thay đổi hướng điều trị hay không.

Nếu bệnh cảnh và hình ảnh rất phù hợp với nhiễm trùng, bác sĩ có thể ưu tiên đánh giá và điều trị nguyên nhân nhiễm trùng, sau đó theo dõi diễn biến.

Nếu đông đặc kéo dài, tái diễn, có hình thái đáng ngờ hoặc không đáp ứng với xử trí phù hợp, bác sĩ có thể cần mở rộng chẩn đoán bằng nội soi phế quản, lấy mẫu dịch phế quản, sinh thiết hoặc các xét nghiệm khác.

Trong những trường hợp nghi ngờ organizing pneumonia, cách tiếp cận cũng phụ thuộc mức độ chắc chắn của chẩn đoán và bối cảnh cụ thể; có thể cần theo dõi, nội soi phế quản hoặc lấy mô bệnh học. (PubMed Central (PMC))

Vì vậy, không có quy tắc “thấy đông đặc là phải sinh thiết”.

17. Vì sao phải so sánh đông đặc giữa các lần CT?

Đây có lẽ là thông tin có giá trị nhất khi đánh giá một vùng đông đặc.

Một vùng đông đặc do viêm phổi cấp có thể giảm dần khi tình trạng nhiễm trùng được kiểm soát.

Một vùng đông đặc dai dẳng không thay đổi hoặc tái diễn lại có thể khiến bác sĩ phải nghĩ đến những nguyên nhân khác.

Một vùng đông đặc xuất hiện sau xạ trị hoặc trong một khoảng thời gian phù hợp với một tác dụng phụ của điều trị lại có cách diễn giải khác.

Vì vậy, bác sĩ thường quan tâm:

Tổn thương xuất hiện từ khi nào?

Có thay đổi kích thước không?

Có thay đổi hình dạng không?

Có xuất hiện ở vị trí khác không?

Có tổn thương mới không?

Thay đổi đó có phù hợp với diễn biến lâm sàng và thời điểm điều trị không?

ACR cũng đưa việc theo dõi hình ảnh để đánh giá sự hồi phục của viêm phổi vào các tình huống lâm sàng phù hợp, cho thấy việc đánh giá diễn biến theo thời gian có vai trò quan trọng chứ không chỉ dựa vào một lần chụp. (ACR Acsearch)

Có thể kết luận bệnh chỉ dựa vào “đông đặc phổi” trên CT không?

Không.

Đông đặc là một dấu hiệu hình ảnh, không phải chẩn đoán.

Cùng một hình ảnh đông đặc có thể gặp trong viêm phổi, hít sặc, xuất huyết phế nang, phù phổi, nhồi máu phổi, organizing pneumonia, một số bệnh viêm hoặc tự miễn, ung thư phổi và lymphoma phổi. (PubMed Central (PMC))

Ở người bệnh ung thư, việc xuất hiện đông đặc mới càng cần được đặt trong bối cảnh toàn diện. Bác sĩ phải cân nhắc cả nhiễm trùng, tác dụng phụ điều trị và bệnh ác tính, thay vì mặc định một nguyên nhân duy nhất.

Đặc biệt, nếu vùng đông đặc kéo dài, tái diễn, thay đổi bất thường hoặc không phù hợp với diễn biến lâm sàng, bác sĩ có thể cần đánh giá sâu hơn.

Một ví dụ để dễ hình dung

Giả sử một bác đang điều trị ung thư phổi, xuất hiện sốt 38,5°C, ho và khạc đờm. CT cho thấy một vùng đông đặc mới ở thùy dưới phổi phải, kèm một số dấu hiệu viêm xung quanh.

Trong tình huống này, nhiễm trùng là một khả năng quan trọng cần được xem xét.

Sau một thời gian, nếu các triệu chứng cải thiện và vùng đông đặc giảm rõ trên phim kiểm tra, diễn biến đó sẽ ủng hộ nhiều hơn cho một quá trình viêm hoặc nhiễm trùng.

Ngược lại, nếu bác không sốt, triệu chứng không phù hợp với nhiễm trùng, vùng đông đặc tồn tại kéo dài hoặc có hình thái bất thường và tiếp tục thay đổi, bác sĩ sẽ phải xem xét thêm những nguyên nhân khác, trong đó có ung thư hoặc tổn thương liên quan đến điều trị.

Hai trường hợp đều có chữ “đông đặc” trên CT, nhưng ý nghĩa lâm sàng hoàn toàn khác nhau.

Đó chính là lý do bác sĩ không thể đọc một thuật ngữ CT tách rời khỏi bệnh cảnh.

Khi nào bác nên trao đổi với bác sĩ?

Bác nên trao đổi kỹ với bác sĩ điều trị khi CT xuất hiện một vùng đông đặc mới, đặc biệt nếu tổn thương chưa từng xuất hiện trên các phim trước.

Bác cũng nên hỏi bác sĩ nếu vùng đông đặc kéo dài, tăng lên, tái xuất hiện, xuất hiện thêm ở vị trí khác hoặc không thay đổi như dự kiến sau khi điều trị nhiễm trùng.

Nếu đi kèm sốt, ho, đờm, khó thở, đau ngực, ho ra máu hoặc tình trạng toàn thân xấu đi, những thông tin này càng quan trọng vì có thể giúp phân biệt giữa nhiễm trùng, biến chứng điều trị và các nguyên nhân khác.

Một câu hỏi rất hữu ích khi nhận kết quả CT là:

“Vùng đông đặc này theo bác sĩ nghiêng về nhiễm trùng, tổn thương do điều trị hay tổn thương u? So với phim trước nó thay đổi như thế nào?”

Điều bác cần nhớ

Đông đặc phổi trên CT không đồng nghĩa với ung thư và cũng không đồng nghĩa chắc chắn với viêm phổi.

Đây là một thuật ngữ mô tả tình trạng các phế nang chứa ít không khí hơn bình thường do bị thay thế bởi dịch, mủ, máu, tế bào hoặc các chất khác.

Nhiễm trùng là nguyên nhân thường gặp, nhưng đông đặc cũng có thể xuất hiện trong xuất huyết phổi, phù phổi, hít sặc, nhồi máu, các bệnh viêm, organizing pneumonia và một số ung thư. (PubMed)

Ở người bệnh ung thư, điều quan trọng nhất là không mặc định mọi đông đặc mới đều là tiến triển của ung thư. Bác sĩ cần xem xét cả nhiễm trùng, tác dụng phụ của điều trị, bệnh viêm và những nguyên nhân khác.

Điều quan trọng không phải là nhớ rằng “đông đặc nghĩa là gì”, mà là hiểu bác sĩ đang dùng hình ảnh đông đặc để trả lời câu hỏi nào và cần kết hợp thêm những thông tin nào để xác định nguyên nhân.

Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về CT – Xẹp phổi trên CT nói lên điều gì?

Tài liệu tham khảo

1. Bankier AA, MacMahon H, Colby T, Gevenois PA, Goo JM, Leung ANC, Lynch DA, Schaefer-Prokop C, Tomiyama N, Travis WD, Verschakelen JA, White CS, Naidich DP. Fleischner Society: Glossary of Terms for Thoracic Imaging. Radiology. 2024;310(2):e232558. doi:10.1148/radiol.232558.

2. Batra P, et al. Algorithmic Approach to the Diagnosis of Organizing Pneumonia: A Correlation of Clinical, Radiologic, and Pathologic Features. Radiographics. 2023;43(1):e220124. doi:10.1148/rg.220124.

3. Cordier JF. Organising Pneumonias. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2006;1:30. doi:10.1186/1750-1172-1-30.

4. American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria®: Acute Respiratory Illness in Immunocompetent Patients. American College of Radiology. 2024.

5. American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria®: Acute Respiratory Illness in Immunocompromised Patients. American College of Radiology. 2024.

6. American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria®: Diffuse Lung Disease. American College of Radiology.

7. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, et al. An Official American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Update of the International Multidisciplinary Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2013;188(6):733-748. doi:10.1164/rccm.201308-1483ST.

8. Naidich DP, Webb WR, Müller NL, Krinsky GA, Zerhouni EA, Siegelman SS. Computed Tomography and Magnetic Resonance of the Thorax. 4th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2007.

9. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network.

10. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New Response Evaluation Criteria in Solid Tumours: Revised RECIST Guideline (Version 1.1). European Journal of Cancer. 2009;45(2):228-247. doi:10.1016/j.ejca.2008.10.026.