Hiểu về xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư – TMB là gì? TMB cao có ý nghĩa gì?
Trong các báo cáo xét nghiệm sinh học phân tử hiện nay, bác có thể gặp thuật ngữ TMB, viết tắt của Tumor Mutational Burden, thường được dịch là gánh nặng đột biến khối u. Một số báo cáo có thể ghi TMB thấp, TMB cao hoặc TMB-H.
TMB là một biomarker được sử dụng để đánh giá số lượng đột biến gene xuất hiện trong tế bào ung thư. Về mặt sinh học, một khối u có càng nhiều đột biến thì càng có khả năng tạo ra những protein bất thường mà hệ thống miễn dịch có thể nhận diện. Đây là một trong những cơ sở khiến TMB được quan tâm trong lĩnh vực ung thư học chính xác và đặc biệt là trong nghiên cứu, lựa chọn một số trường hợp điều trị bằng liệu pháp miễn dịch.
Tuy nhiên, TMB không phải là một “gene ung thư”, không phải là một loại đột biến cụ thể và cũng không thể được sử dụng một cách đơn độc để kết luận người bệnh có đáp ứng với thuốc miễn dịch hay không.
1. TMB là gì?
TMB – Tumor Mutational Burden là số lượng các biến thể gene soma được phát hiện trong một đơn vị kích thước DNA mã hóa protein được khảo sát của khối u.
Đơn vị thường gặp là:
mutations/Mb, tức số đột biến trên mỗi megabase DNA.
Ví dụ, nếu một báo cáo ghi:
TMB = 5 mutations/Mb
thì có thể hiểu rằng trong vùng DNA được khảo sát có khoảng 5 đột biến trên mỗi megabase.
Nếu báo cáo ghi:
TMB = 30 mutations/Mb
thì gánh nặng đột biến cao hơn đáng kể.
Tuy nhiên, con số TMB không thể được diễn giải độc lập với phương pháp xét nghiệm, nền tảng xét nghiệm và ngưỡng được sử dụng.
2. “Mutational burden” nghĩa là gì?
“Mutational burden” có thể hiểu đơn giản là mức độ tích lũy đột biến trong khối u.
Tế bào ung thư thường có nhiều bất thường về DNA. Một số khối u chỉ có tương đối ít đột biến, trong khi những khối u khác có thể tích lũy hàng nghìn hoặc thậm chí nhiều hơn.
TMB là một cách để định lượng một phần mức độ này.
Có thể hình dung:
TMB thấp → khối u có tương đối ít đột biến được phát hiện.
TMB cao → khối u có nhiều đột biến được phát hiện hơn.
Nhưng điều này không có nghĩa rằng tất cả các đột biến đều có tác dụng giống nhau hoặc tất cả đều thúc đẩy ung thư.
3. TMB đo tất cả các đột biến trong cơ thể không?
Không.
TMB chủ yếu đánh giá các biến đổi soma, tức những biến đổi xuất hiện trong tế bào của cơ thể trong quá trình sống và được phát hiện trong khối u.
TMB không phải là xét nghiệm để xác định toàn bộ số lượng đột biến mà một người có trong tất cả tế bào của cơ thể.
Đây là điểm khác biệt quan trọng giữa:
Tumor mutational burden
và:
genetic testing for inherited cancer risk.
TMB chủ yếu mô tả bộ gene của khối u, trong khi xét nghiệm germline nhằm tìm những biến thể có thể tồn tại trong toàn bộ cơ thể và có khả năng di truyền.
4. TMB được tính như thế nào?
Về nguyên tắc, xét nghiệm sẽ giải trình tự một vùng DNA nhất định của khối u, thường tập trung vào các vùng mã hóa protein, sau đó xác định số lượng đột biến đủ tiêu chuẩn được tính vào TMB.
Có thể hình dung công thức đơn giản:
TMB = số lượng đột biến được tính / kích thước vùng DNA được khảo sát.
Ví dụ, nếu xét nghiệm khảo sát khoảng 1 megabase và phát hiện 10 đột biến phù hợp tiêu chí tính TMB thì kết quả có thể được báo cáo khoảng:
10 mutations/Mb.
Nếu xét nghiệm khảo sát vùng lớn hơn, việc tính toán có thể giúp giảm ảnh hưởng của những biến động ngẫu nhiên khi chỉ khảo sát một vùng DNA nhỏ.
5. TMB có phải là một con số tuyệt đối không?
Không hoàn toàn.
TMB phụ thuộc vào:
Nền tảng xét nghiệm.
Kích thước panel gene.
Cách lựa chọn biến thể được tính.
Phương pháp phân tích dữ liệu.
Chất lượng mẫu bệnh phẩm.
Ngưỡng phân loại được sử dụng.
Do đó, cùng một mẫu bệnh phẩm nhưng hai xét nghiệm sử dụng các nền tảng khác nhau đôi khi có thể cho giá trị TMB khác nhau.
Đây là lý do không nên so sánh máy móc một con số TMB từ hai phòng xét nghiệm khác nhau mà không biết chúng sử dụng phương pháp nào.
6. TMB-H là gì?
TMB-H là viết tắt của Tumor Mutational Burden-High, nghĩa là gánh nặng đột biến khối u cao.
Tuy nhiên, không có một ngưỡng TMB-H duy nhất áp dụng cho mọi nền tảng xét nghiệm và mọi loại ung thư.
Trong một số bối cảnh lâm sàng, ngưỡng ≥10 mutations/Mb đã được sử dụng để xác định TMB-H, đặc biệt trong bối cảnh chỉ định điều trị đã được nghiên cứu với một nền tảng xét nghiệm cụ thể.
Nhưng cần đặc biệt lưu ý rằng:
TMB ≥10 mutations/Mb trên một nền tảng không có nghĩa mọi xét nghiệm khác cũng phải dùng chính xác ngưỡng này.
Do đó, khi đọc kết quả TMB, bác nên xem cả:
giá trị TMB.
đơn vị.
nền tảng xét nghiệm.
ngưỡng mà phòng xét nghiệm sử dụng.
7. TMB thấp có nghĩa là gì?
TMB thấp có nghĩa khối u có tương đối ít đột biến được phát hiện trong vùng DNA được xét nghiệm.
Điều này thường đồng nghĩa với việc khối u có ít neoantigen tiềm năng hơn.
Tuy nhiên, TMB thấp không có nghĩa là chắc chắn không đáp ứng với immunotherapy.
Đáp ứng miễn dịch của khối u phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố khác.
Do đó, TMB chỉ là một mảnh ghép trong bức tranh tổng thể.
8. TMB cao có ý nghĩa gì?
TMB cao cho thấy khối u có nhiều đột biến hơn so với nhóm có TMB thấp.
Về mặt sinh học, nhiều đột biến có thể làm tăng khả năng xuất hiện những thay đổi trong trình tự protein của tế bào ung thư.
Một số protein bất thường có thể được hệ thống miễn dịch nhận diện.
Những thành phần này có thể trở thành neoantigen, từ đó làm tăng khả năng hệ miễn dịch nhận biết tế bào ung thư.
Đây là cơ sở để TMB được nghiên cứu như một biomarker dự đoán khả năng đáp ứng với một số liệu pháp miễn dịch.
Tuy nhiên,:
TMB cao không đồng nghĩa chắc chắn đáp ứng với immunotherapy.
và:
TMB thấp không đồng nghĩa chắc chắn không đáp ứng.
9. Neoantigen là gì?
Neoantigen là những kháng nguyên mới xuất hiện do những thay đổi gene trong tế bào ung thư.
Có thể hình dung tế bào ung thư ban đầu giống tế bào bình thường. Khi DNA tích lũy nhiều đột biến, một số gene có thể tạo ra những protein có trình tự khác với protein của tế bào bình thường.
Một phần những protein bất thường này có thể được hệ thống miễn dịch nhận diện.
Vì vậy, có thể hình dung mối liên hệ:
Nhiều đột biến → nhiều protein bất thường tiềm năng → nhiều neoantigen tiềm năng → tăng khả năng hệ miễn dịch nhận diện khối u.
Đây là một mô hình sinh học đơn giản, chứ không phải mọi đột biến đều tạo ra neoantigen có khả năng kích hoạt miễn dịch.
10. TMB có liên quan đến hệ thống miễn dịch như thế nào?
Một khối u có TMB cao có thể chứa nhiều thay đổi protein hơn.
Điều này có thể làm tăng khả năng hệ miễn dịch nhận biết khối u.
Tuy nhiên, tế bào ung thư không chỉ đơn giản là “bị nhìn thấy rồi bị tiêu diệt”.
Khối u có thể sử dụng nhiều cơ chế để né tránh hệ miễn dịch, chẳng hạn:
Hoạt hóa các checkpoint miễn dịch.
Làm thay đổi môi trường miễn dịch quanh khối u.
Ức chế hoạt động của tế bào T.
Giảm khả năng trình diện kháng nguyên.
Do đó, một khối u có TMB cao vẫn có thể tiến triển và không phải lúc nào cũng đáp ứng với immunotherapy.
11. TMB cao có phải lúc nào cũng tốt không?
Không.
TMB cao không phải là một đặc điểm “tốt” theo nghĩa thông thường.
Nó chỉ cho thấy khối u có nhiều đột biến.
Trong một số trường hợp, TMB cao có thể làm tăng khả năng đáp ứng với immunotherapy.
Nhưng trong những bối cảnh khác, nhiều đột biến có thể phản ánh một khối u có mức độ bất ổn gene cao và có đặc điểm sinh học phức tạp.
Vì vậy, không nên hiểu:
TMB càng cao thì bệnh càng tốt.
Cũng không nên hiểu:
TMB thấp thì bệnh chắc chắn xấu.
TMB chủ yếu được quan tâm với tư cách là một biomarker phân tử, chứ không phải một thước đo đơn giản về mức độ nặng nhẹ của bệnh.
12. TMB có giống MSI không?
Không.
TMB và MSI đều liên quan đến đặc điểm di truyền của khối u nhưng đo những thứ khác nhau.
MSI đánh giá tình trạng mất ổn định tại các vùng microsatellite.
TMB đánh giá số lượng đột biến soma trong vùng DNA được khảo sát.
Hai đặc điểm có thể liên quan với nhau.
Những khối u MSI-H/dMMR thường có TMB cao do hệ thống sửa chữa DNA bị suy giảm và nhiều lỗi sao chép được tích lũy.
Tuy nhiên:
Không phải mọi TMB-H đều MSI-H.
và:
Không phải mọi TMB thấp đều MSS.
Do đó, TMB và MSI không thể được dùng thay thế cho nhau.
13. TMB có giống PD-L1 không?
Không.
PD-L1 và TMB phản ánh hai khía cạnh sinh học khác nhau.
PD-L1 phản ánh sự biểu hiện của một protein checkpoint miễn dịch trên tế bào u và/hoặc các tế bào miễn dịch trong môi trường khối u tùy cách xét nghiệm.
TMB phản ánh số lượng đột biến soma được phát hiện trong khối u.
Có thể gặp trường hợp:
PD-L1 cao nhưng TMB thấp.
hoặc:
PD-L1 thấp nhưng TMB cao.
Do đó, kết quả của hai xét nghiệm không nhất thiết song hành.
Trong một số bệnh cảnh, bác sĩ có thể cần cả hai thông tin để đánh giá khả năng sử dụng liệu pháp miễn dịch.
14. TMB có giống BRCA không?
Không.
BRCA1 và BRCA2 là gene.
TMB là một chỉ số định lượng mức độ đột biến của khối u.
Một khối u có thể mang biến thể BRCA nhưng không nhất thiết có TMB-H.
Ngược lại, một khối u có TMB-H không nhất thiết phải có BRCA1/2 alteration.
Đây là lý do các kết quả:
BRCA
MSI
TMB
cần được đọc như những thông tin phân tử khác nhau.
15. Vì sao MSI-H thường đi kèm TMB cao?
Khi hệ thống mismatch repair bị mất chức năng, những lỗi phát sinh trong quá trình sao chép DNA không được sửa chữa đầy đủ.
Các lỗi tích lũy theo thời gian.
Kết quả là tế bào ung thư có thể xuất hiện rất nhiều đột biến.
Do đó, nhiều khối u MSI-H/dMMR có TMB cao.
Đây là lý do MSI-H và TMB-H thường được tìm thấy cùng nhau trong một số loại ung thư.
Tuy nhiên, MSI và TMB vẫn là hai biomarker riêng biệt và cần được đánh giá bằng những phương pháp phù hợp.
16. TMB cao có phải do di truyền không?
Không nhất thiết.
TMB thường phản ánh các đột biến soma của khối u.
Những đột biến này có thể xuất hiện trong quá trình hình thành và phát triển ung thư.
Chúng không nhất thiết được truyền từ cha mẹ.
Một người có TMB-H không có nghĩa người đó có một hội chứng ung thư di truyền.
Nếu có dấu hiệu nghi ngờ ung thư di truyền, bác sĩ cần sử dụng các xét nghiệm phù hợp, đặc biệt là germline testing, thay vì dựa vào TMB để kết luận.
17. TMB có thể thay đổi theo thời gian không?
Có thể.
Khối u có thể tiếp tục tiến hóa trong quá trình phát triển.
Các tế bào ung thư mới có thể xuất hiện thêm những biến đổi gene.
Ngoài ra, điều trị cũng có thể tạo ra áp lực chọn lọc khiến quần thể tế bào ung thư thay đổi.
Do đó, đặc điểm phân tử của khối u ở thời điểm ban đầu có thể không hoàn toàn giống với khối u ở giai đoạn sau.
Tuy nhiên, việc xét nghiệm lại TMB không phải lúc nào cũng cần thiết và phải dựa trên câu hỏi lâm sàng cụ thể.
18. TMB có thể được xét nghiệm từ máu không?
Có thể, nhưng cần phân biệt loại xét nghiệm.
TMB kinh điển thường được đánh giá trên mô khối u.
Một số xét nghiệm sử dụng ctDNA trong máu có thể ước tính TMB từ DNA khối u lưu hành, đôi khi được gọi là blood-based TMB hoặc bTMB.
Tuy nhiên, xét nghiệm máu có một hạn chế quan trọng: nếu lượng ctDNA quá thấp, xét nghiệm có thể không thu được đủ thông tin để đánh giá chính xác.
Do đó, blood TMB không hoàn toàn tương đương với tissue TMB trong mọi tình huống.
19. Vì sao TMB từ máu có thể không chính xác?
Để tính TMB, xét nghiệm cần phát hiện đủ số lượng đột biến.
Nếu khối u giải phóng rất ít DNA vào máu, lượng ctDNA trong mẫu có thể thấp.
Khi đó, xét nghiệm có thể:
Không phát hiện được một số đột biến thực sự tồn tại.
hoặc:
Có độ tin cậy thấp hơn trong việc ước tính tổng gánh nặng đột biến.
Điều này đặc biệt quan trọng ở những khối u có lượng ctDNA lưu hành thấp hoặc bệnh nhân có gánh nặng khối u thấp.
Vì vậy, kết quả TMB từ máu cần được đọc theo đúng nền tảng xét nghiệm và bối cảnh lâm sàng.
20. TMB được xét nghiệm bằng NGS có đúng không?
Đúng.
NGS là một trong những công nghệ quan trọng được sử dụng để đánh giá TMB.
Bởi TMB cần khảo sát số lượng lớn biến đổi gene, việc giải trình tự đồng thời nhiều vùng DNA giúp cung cấp dữ liệu để tính toán chỉ số này.
Một panel NGS có thể đồng thời cung cấp:
Các đột biến gene.
TMB.
MSI.
Một số biến đổi số lượng bản sao.
Fusion hoặc rearrangement, tùy thiết kế xét nghiệm.
Đây là một trong những lý do NGS ngày càng được sử dụng rộng rãi trong xét nghiệm sinh học phân tử ung thư.
21. Panel NGS càng lớn thì TMB càng chính xác?
Không thể nói đơn giản như vậy.
Về nguyên tắc, vùng DNA được khảo sát càng lớn thì việc ước tính TMB có thể càng ổn định hơn.
Nhưng độ chính xác còn phụ thuộc vào:
Chất lượng mẫu.
Độ phủ giải trình tự.
Thiết kế panel.
Khả năng phát hiện biến thể.
Thuật toán phân tích.
Tiêu chí lựa chọn đột biến.
Do đó, một panel lớn không tự động đồng nghĩa với một kết quả TMB chính xác hơn trong mọi trường hợp.
22. TMB cao có đồng nghĩa với nhiều đột biến “driver” hơn không?
Không.
Đây là một hiểu lầm khá phổ biến.
Nhiều đột biến trong khối u là những đột biến passenger, tức không phải nguyên nhân chính thúc đẩy sự phát triển của khối u.
Ngược lại, một số đột biến có vai trò thúc đẩy ung thư được gọi là driver alteration.
TMB chủ yếu đếm số lượng đột biến đáp ứng tiêu chí xét nghiệm chứ không xác định tất cả chúng là driver hay passenger.
Vì vậy:
TMB cao ≠ nhiều driver mutation.
Một khối u TMB cao vẫn cần được phân tích riêng để tìm những biến đổi có ý nghĩa điều trị.
23. TMB có giúp tìm thuốc đích không?
Không trực tiếp.
TMB không cho biết khối u có EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET hay KRAS hay không.
Những gene hoặc biến đổi này cần được đánh giá bằng các xét nghiệm phân tử phù hợp.
TMB chủ yếu cung cấp thông tin về gánh nặng đột biến, trong khi xét nghiệm driver alteration nhằm tìm những thay đổi có thể trực tiếp mở ra một phương án điều trị nhắm trúng đích.
Do đó, một báo cáo:
TMB-H
không có nghĩa:
“Có đột biến để dùng thuốc đích.”
Hai câu hỏi này hoàn toàn khác nhau.
24. TMB có giúp lựa chọn immunotherapy không?
Có thể.
Đây là ứng dụng quan trọng của TMB.
Về mặt sinh học, khối u có TMB cao có thể tạo ra nhiều neoantigen hơn và có khả năng dễ được hệ thống miễn dịch nhận diện hơn.
Một số nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy TMB có thể liên quan đến khả năng đáp ứng với thuốc ức chế checkpoint miễn dịch.
Tuy nhiên, TMB không phải là một biomarker hoàn hảo.
Khả năng đáp ứng còn phụ thuộc vào:
PD-L1.
MSI/MMR.
Loại ung thư.
Giai đoạn bệnh.
Môi trường miễn dịch của khối u.
Các biến đổi gene khác.
Điều trị trước đó.
Tình trạng toàn thân của người bệnh.
Vì vậy, bác sĩ không nên quyết định immunotherapy chỉ dựa trên một con số TMB.
25. Có thuốc nào được phê duyệt dựa trên TMB-H không?
Có.
Một ví dụ quan trọng là pembrolizumab.
FDA từng phê duyệt pembrolizumab cho một số bệnh nhân có TMB-H ≥10 mutations/Mb, dựa trên dữ liệu từ nghiên cứu KEYNOTE-158, trong bối cảnh bệnh nhân có ung thư tiến triển hoặc di căn, không còn lựa chọn điều trị thay thế thỏa đáng và đáp ứng với điều trị được đánh giá theo tiêu chí đã xác định.
Tuy nhiên, đây là một tumor-agnostic biomarker indication và cần hiểu đúng phạm vi chỉ định.
Ngoài ra, sự khác biệt giữa các quốc gia, cơ quan quản lý và phiên bản hướng dẫn có thể khiến tiêu chí sử dụng TMB-H không hoàn toàn giống nhau.
Do đó, kết quả TMB-H cần được đặt trong bối cảnh loại ung thư, chỉ định thuốc, hướng dẫn hiện hành và các lựa chọn điều trị khác.
26. TMB-H có nghĩa là chắc chắn được dùng pembrolizumab không?
Không.
Đây là điều rất quan trọng.
Một kết quả TMB-H chỉ cho thấy khối u thuộc nhóm có gánh nặng đột biến cao theo tiêu chí của xét nghiệm.
Để quyết định dùng pembrolizumab hay một thuốc miễn dịch khác, bác sĩ vẫn cần xem:
Loại ung thư.
Giai đoạn bệnh.
Các điều trị đã sử dụng.
Tình trạng toàn thân.
Các biomarker khác.
Chỉ định và hướng dẫn điều trị hiện hành.
Ngoài ra, không phải mọi giá trị TMB-H trên mọi nền tảng đều có thể được diễn giải hoàn toàn giống nhau.
27. TMB-H có phải là biomarker tốt hơn PD-L1 không?
Không thể nói như vậy.
TMB và PD-L1 là những biomarker khác nhau.
Trong một số bệnh cảnh, PD-L1 có giá trị lâm sàng lớn hơn.
Trong những bệnh cảnh khác, TMB hoặc MSI/dMMR có thể cung cấp thêm thông tin quan trọng.
Hiện nay, không có một biomarker duy nhất có thể dự đoán chính xác đáp ứng immunotherapy cho tất cả các loại ung thư.
Đây là lý do ung thư học hiện đại thường phải kết hợp nhiều yếu tố thay vì tìm kiếm một “con số thần kỳ” để quyết định điều trị.
28. TMB-H có liên quan đến ung thư phổi không?
Có.
TMB đã được nghiên cứu khá nhiều trong ung thư phổi, đặc biệt là ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Một số nghiên cứu cho thấy TMB có liên quan đến khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch ở một số nhóm bệnh nhân.
Ung thư phổi cũng là một ví dụ điển hình cho thấy TMB có thể chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố sinh học và môi trường.
Ví dụ, khối u ở người có tiền sử hút thuốc thường có số lượng đột biến cao hơn so với nhiều khối u ở người không hút thuốc.
Tuy nhiên, điều đó không có nghĩa mọi bệnh nhân ung thư phổi có TMB cao đều đáp ứng với immunotherapy.
29. Vì sao hút thuốc có thể liên quan đến TMB cao?
Khói thuốc lá chứa nhiều chất có khả năng gây tổn thương DNA.
Tổn thương DNA lặp đi lặp lại có thể tạo ra nhiều đột biến soma trong tế bào biểu mô đường hô hấp.
Theo thời gian, một số tế bào có thể tích lũy số lượng lớn biến đổi gene.
Do đó, nhiều ung thư phổi liên quan đến hút thuốc có mutational burden cao hơn.
Đây là một trong những lý do TMB được quan tâm đặc biệt trong nghiên cứu ung thư phổi.
Tuy nhiên, TMB cao không thể được sử dụng để suy ngược rằng một người chắc chắn đã hút thuốc.
30. Nếu TMB cao thì có cần xét nghiệm PD-L1 nữa không?
Trong nhiều bệnh cảnh, vẫn cần hoặc vẫn có giá trị.
TMB và PD-L1 cung cấp những thông tin khác nhau.
Ví dụ, một bệnh nhân có thể có:
TMB-H và PD-L1 thấp.
Hoặc:
TMB thấp và PD-L1 cao.
Việc có cần xét nghiệm cả hai hay không phụ thuộc vào loại ung thư, giai đoạn bệnh, phương pháp điều trị đang được cân nhắc và hướng dẫn hiện hành.
Do đó, không nên xem TMB là xét nghiệm thay thế hoàn toàn cho PD-L1.
31. Nếu TMB cao nhưng MSI là MSS thì sao?
Điều này hoàn toàn có thể xảy ra.
TMB và MSI là hai biomarker khác nhau.
Một khối u có thể có:
TMB-H + MSS.
Điều này có nghĩa khối u có nhiều đột biến nhưng không có kiểu hình mất ổn định microsatellite đáng kể.
Ngược lại, nhiều khối u:
MSI-H + TMB-H.
Tổ hợp thứ hai khá điển hình trong những khối u có khiếm khuyết MMR.
Vì vậy, không nên thấy MSS rồi kết luận TMB phải thấp.
32. Nếu TMB thấp nhưng MSI-H thì sao?
Đây là một tình huống cần xem xét kỹ.
MSI-H thường đi kèm TMB cao, nhưng hai xét nghiệm không hoàn toàn đồng nhất.
Nếu kết quả cho thấy MSI-H nhưng TMB thấp bất thường, bác sĩ có thể cần xem lại:
Nền tảng xét nghiệm.
Kích thước panel.
Cách tính TMB.
Chất lượng mẫu.
Cách phân loại MSI.
Không nên tự kết luận rằng một trong hai kết quả chắc chắn sai chỉ dựa vào sự không tương đồng này.
33. TMB có liên quan đến tiên lượng bệnh không?
Có thể liên quan, nhưng không phải là một chỉ số tiên lượng đơn độc đáng tin cậy cho mọi loại ung thư.
TMB cao có thể xuất hiện trong những khối u có mức độ bất ổn gene cao.
Trong một số loại ung thư, TMB có thể có mối liên quan với đặc điểm bệnh và tiên lượng.
Tuy nhiên, ý nghĩa tiên lượng của TMB khác nhau giữa các bệnh.
Một biomarker có thể vừa có giá trị dự đoán khả năng đáp ứng điều trị vừa có giá trị tiên lượng, nhưng hai khái niệm này không giống nhau.
34. TMB là biomarker tiên lượng hay dự đoán?
Có thể là cả hai trong những bối cảnh nhất định, nhưng cần phân biệt hai khái niệm.
Biomarker tiên lượng cung cấp thông tin về diễn biến bệnh bất kể phương pháp điều trị nào.
Biomarker dự đoán giúp ước tính khả năng một người bệnh đáp ứng với một phương pháp điều trị cụ thể.
TMB được quan tâm nhiều nhất trong vai trò biomarker dự đoán khả năng đáp ứng với một số liệu pháp miễn dịch, nhưng giá trị này không giống nhau ở tất cả các loại ung thư.
35. Có nên làm xét nghiệm TMB cho tất cả bệnh nhân ung thư không?
Không nhất thiết.
TMB không phải xét nghiệm bắt buộc cho mọi bệnh nhân ung thư.
Việc xét nghiệm có giá trị nhất khi kết quả có khả năng thay đổi quyết định điều trị hoặc cung cấp thông tin mà bác sĩ đang cần.
Ở một số bệnh cảnh, xét nghiệm NGS diện rộng có thể đồng thời cung cấp TMB, MSI và các biến đổi gene khác.
Ở những bệnh cảnh khác, xét nghiệm TMB riêng biệt có thể không đem lại thêm lợi ích đáng kể.
Vì vậy, quyết định xét nghiệm nên dựa trên câu hỏi lâm sàng cụ thể.
36. Khi đọc kết quả TMB cần chú ý những gì?
Nếu trên báo cáo ghi TMB, bác nên xem ít nhất những thông tin sau:
Giá trị TMB là bao nhiêu?
Đơn vị là mutations/Mb hay đơn vị khác?
Xét nghiệm được thực hiện trên mô hay máu?
Nền tảng xét nghiệm là gì?
Kích thước panel được khảo sát là bao nhiêu?
Phòng xét nghiệm sử dụng ngưỡng TMB-H nào?
Có kết quả MSI hoặc MMR hay không?
Có PD-L1 hay không?
Có phát hiện các driver alteration có ý nghĩa điều trị hay không?
Những thông tin này giúp bác sĩ hiểu TMB trong đúng bối cảnh thay vì chỉ nhìn vào một con số.
37. Có thể nhớ TMB bằng cách nào?
Có thể nhớ ngắn gọn:
TMB = Tumor Mutational Burden = gánh nặng đột biến khối u.
TMB được tính dựa trên số lượng đột biến soma trong vùng DNA được khảo sát.
Đơn vị thường gặp là mutations/Mb.
TMB-H = gánh nặng đột biến cao.
TMB-H không phải là một gene.
TMB-H không đồng nghĩa với nhiều driver mutation.
TMB-H không đồng nghĩa với ung thư di truyền.
TMB-H không đồng nghĩa với MSI-H.
TMB-H không đồng nghĩa với PD-L1 cao.
TMB-H có thể liên quan đến khả năng đáp ứng immunotherapy trong một số bệnh cảnh.
TMB-H không có nghĩa chắc chắn đáp ứng với immunotherapy.
TMB thấp không có nghĩa chắc chắn không đáp ứng immunotherapy.
Kết luận
TMB – Tumor Mutational Burden là một chỉ số phản ánh số lượng đột biến soma được phát hiện trong một đơn vị kích thước DNA được khảo sát của khối u, thường được báo cáo bằng mutations/Mb. Đây là một biomarker quan trọng trong lĩnh vực ung thư học chính xác vì số lượng đột biến của khối u có thể liên quan đến khả năng hình thành neoantigen và khả năng được hệ thống miễn dịch nhận diện.
TMB-H có nghĩa là khối u có gánh nặng đột biến cao theo tiêu chí của phương pháp xét nghiệm. Một số ngưỡng, chẳng hạn ≥10 mutations/Mb, đã được sử dụng trong những bối cảnh lâm sàng cụ thể, nhưng không nên áp dụng máy móc cùng một ngưỡng cho mọi nền tảng xét nghiệm. Giá trị TMB cần được đọc cùng với phương pháp xét nghiệm, kích thước panel, loại mẫu bệnh phẩm và tiêu chí phân loại của phòng xét nghiệm.
Điều quan trọng nhất là TMB-H không phải là một chẩn đoán ung thư di truyền và cũng không phải là một đột biến gene cụ thể. TMB chủ yếu phản ánh đặc điểm soma của khối u. Vì vậy, TMB-H không thể thay thế xét nghiệm germline khi cần đánh giá nguy cơ ung thư di truyền và cũng không thể thay thế xét nghiệm các driver alteration khi cần tìm thuốc đích.
TMB cũng cần được phân biệt với MSI và PD-L1. MSI phản ánh tình trạng mất ổn định microsatellite, trong khi TMB phản ánh số lượng đột biến được phát hiện trong vùng DNA khảo sát. PD-L1 lại phản ánh một cơ chế checkpoint miễn dịch khác. Một bệnh nhân có thể có TMB-H nhưng MSS, TMB-H nhưng PD-L1 thấp, hoặc nhiều tổ hợp khác.
Ý nghĩa được quan tâm nhiều nhất của TMB là khả năng dự đoán đáp ứng với một số liệu pháp miễn dịch. Khối u có nhiều đột biến có thể tạo ra nhiều neoantigen hơn, từ đó có khả năng trở nên dễ nhận diện hơn đối với hệ miễn dịch. Tuy nhiên, quá trình này phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác và TMB không phải một biomarker hoàn hảo. Vì vậy, TMB-H không đồng nghĩa chắc chắn đáp ứng với immunotherapy, cũng như TMB thấp không đồng nghĩa chắc chắn không đáp ứng.
Trong thực hành, TMB nên được xem là một mảnh ghép trong bức tranh phân tử của khối u. Khi kết hợp TMB với mô bệnh học, giai đoạn bệnh, PD-L1, MSI/MMR, các driver alteration và tình trạng lâm sàng, bác sĩ có thể có thêm cơ sở để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp.
Có thể nhớ toàn bộ bài bằng một chuỗi:
Đột biến soma tích lũy trong khối u → TMB tăng → có thể tạo nhiều neoantigen hơn → có khả năng tăng tính sinh miễn dịch của khối u → có thể tăng khả năng đáp ứng với checkpoint inhibitor trong một số bệnh cảnh.
Nhưng cần thêm một câu rất quan trọng:
TMB-H là một biomarker, không phải một lời tiên tri.
Kết quả TMB chỉ thực sự có giá trị khi được đặt đúng vào loại ung thư, bối cảnh điều trị, phương pháp xét nghiệm và các biomarker đi kèm.
Mời bác đọc bài tiếp theo: Hiểu về xét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư – PD-L1 là gì? Vì sao PD-L1 và xét nghiệm gen là hai vấn đề khác nhau?
Tài liệu tham khảo
National Cancer Institute. Tumor Mutational Burden. National Cancer Institute. 2024.
National Cancer Institute. Biomarker Testing for Cancer Treatment. National Cancer Institute. 2024.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Biomarkers for Immunotherapy. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer. National Comprehensive Cancer Network. 2026.
European Society for Medical Oncology. ESMO Recommendations on Microsatellite Instability, Tumor Mutational Burden and Biomarkers for Immunotherapy. European Society for Medical Oncology. 2023.
Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, et al. Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers. Molecular Cancer Therapeutics. 2017.
Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, et al. Analysis of 100,000 Human Cancer Genomes Reveals the Landscape of Tumor Mutational Burden. Genome Medicine. 2017.
Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN, et al. Tumor Mutational Load Predicts Survival after Immunotherapy across Multiple Cancer Types. Nature Genetics. 2019.
Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of Tumour Mutational Burden with Outcomes in Patients with Advanced Solid Tumours Treated with Pembrolizumab: Prospective Biomarker Analysis of the Multicohort, Open-Label, Phase 2 KEYNOTE-158 Study. The Lancet Oncology. 2020.
Rizvi NA, Hellmann MD, Snyder A, et al. Cancer Immunology: Mutational Landscape Determines Sensitivity to PD-1 Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer. Science. 2015.
Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. New England Journal of Medicine. 2018.
Jardim DL, Goodman A, de Melo Gagliato D, et al. The Challenges of Tumor Mutational Burden as an Immunotherapy Biomarker. Cancer Cell. 2021.