Vì sao cần xét nghiệm gen trước khi điều trị thuốc đích?
Trong điều trị ung thư hiện đại, bác sĩ ngày càng không chỉ dựa vào vị trí xuất phát của khối u để lựa chọn thuốc. Hai người cùng mắc ung thư phổi, ung thư vú hay ung thư đại tràng có thể có những đặc điểm sinh học hoàn toàn khác nhau, vì vậy khả năng đáp ứng với một loại thuốc cũng có thể rất khác nhau.
Đây là lý do người bệnh thường được chỉ định xét nghiệm gen hoặc xét nghiệm sinh học phân tử trước khi sử dụng một số thuốc nhắm trúng đích.
Nói một cách đơn giản, thuốc đích chỉ có thể phát huy tác dụng khi khối u có đúng "đích" mà thuốc hướng tới. Xét nghiệm gen giúp bác sĩ tìm xem trong tế bào ung thư có tồn tại những thay đổi phân tử phù hợp với loại thuốc đó hay không.
Nếu không có đích phù hợp, việc sử dụng một thuốc nhắm trúng đích cụ thể có thể không mang lại lợi ích, trong khi người bệnh vẫn phải đối mặt với chi phí, tác dụng phụ và nguy cơ bỏ lỡ những lựa chọn điều trị phù hợp hơn.
Vì vậy, xét nghiệm gen không phải là một thủ tục làm thêm cho đầy đủ hồ sơ. Trong nhiều tình huống, đây chính là bước giúp bác sĩ trả lời câu hỏi rất quan trọng: "Khối u này có thể điều trị bằng thuốc nào dựa trên đặc điểm sinh học của nó?"
Thuốc đích cần có "đích" để tác động
Mỗi thuốc nhắm trúng đích được phát triển để tác động vào một phân tử hoặc một con đường sinh học nhất định.
Ví dụ, một số tế bào ung thư phổi có đột biến EGFR khiến protein EGFR hoạt động bất thường và thúc đẩy tế bào tăng sinh. Khi đó, những thuốc ức chế EGFR có thể được sử dụng để chặn con đường tín hiệu này.
Một số trường hợp khác có thể xuất hiện sự tái sắp xếp ALK hoặc ROS1, đột biến BRAF, một số thay đổi liên quan đến MET, RET, NTRK, HER2 hoặc các bất thường phân tử khác. Mỗi loại thay đổi có thể liên quan đến những thuốc khác nhau và không phải tất cả các bất thường được phát hiện đều có thuốc điều trị tương ứng.
Điều này có nghĩa là bác sĩ không thể chỉ dựa vào tên bệnh để quyết định dùng thuốc đích. Cần biết khối u cụ thể đang mang thay đổi phân tử nào.
Cùng một loại ung thư nhưng có thể có những "đích" khác nhau
Đây là một trong những lý do quan trọng nhất khiến xét nghiệm gen ngày càng trở nên cần thiết.
Hãy hình dung hai người đều được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ. Về mặt giải phẫu bệnh, họ có thể cùng thuộc một nhóm bệnh. Tuy nhiên, khối u của người thứ nhất có thể mang đột biến EGFR, trong khi khối u của người thứ hai lại có tái sắp xếp ALK hoặc không phát hiện được một đích điều trị tương ứng.
Nếu chỉ dựa vào chẩn đoán "ung thư phổi không tế bào nhỏ", chúng ta chưa có đủ thông tin để lựa chọn thuốc đích.
Khi có kết quả xét nghiệm phân tử, bức tranh trở nên rõ ràng hơn. Bác sĩ có thể biết khối u đang phụ thuộc vào con đường sinh học nào và liệu có thuốc đã được chứng minh hiệu quả đối với thay đổi đó hay không.
Đây chính là nền tảng của điều trị ung thư theo đặc điểm phân tử, thường được gọi là điều trị chính xác hoặc y học chính xác.
Xét nghiệm gen thực chất đang tìm kiếm điều gì?
Khi nói "xét nghiệm gen", nhiều người hình dung rằng bác sĩ sẽ tìm một gen duy nhất và chỉ cần phát hiện một đột biến là có thể chọn thuốc.
Trên thực tế, xét nghiệm phân tử trong ung thư có thể tìm kiếm nhiều loại thay đổi khác nhau.
Có thể là đột biến điểm, khi một hoặc một vài nucleotide trong gen bị thay đổi. Có thể là mất đoạn hoặc thêm đoạn, làm thay đổi cấu trúc của protein. Có thể là khuếch đại gen, khiến tế bào tạo ra quá nhiều bản sao của một gen. Cũng có thể là tái sắp xếp hoặc dung hợp gen, tạo ra một protein bất thường có khả năng thúc đẩy ung thư.
Một xét nghiệm có thể được thiết kế để tìm một thay đổi cụ thể hoặc có thể phân tích đồng thời nhiều gen, được gọi là xét nghiệm đa gen hoặc panel gen.
Vì vậy, khi đọc kết quả xét nghiệm, không nên chỉ nhìn thấy chữ "mutation" rồi kết luận rằng đã tìm được thuốc đích. Điều quan trọng là phải biết thay đổi đó là gì, có ý nghĩa sinh học như thế nào và có phải là một đích điều trị đã được chứng minh hay không.
Không phải cứ phát hiện đột biến là có thể dùng thuốc đích
Đây là hiểu lầm rất thường gặp.
Khối u có thể mang rất nhiều thay đổi gen trong quá trình hình thành và phát triển. Một số thay đổi thực sự thúc đẩy ung thư và có thể trở thành đích điều trị. Một số thay đổi khác chỉ là những biến đổi đi kèm, không phải yếu tố chính duy trì sự phát triển của khối u.
Do đó, kết quả xét nghiệm có thể ghi nhận nhiều đột biến nhưng chỉ một số ít trong đó có ý nghĩa trực tiếp đối với lựa chọn điều trị.
Ví dụ, nếu xét nghiệm phát hiện một đột biến nhưng hiện chưa có thuốc nhắm trúng đích được chứng minh hiệu quả trong loại ung thư và giai đoạn bệnh đó, bác sĩ không thể chỉ dựa vào kết quả này để kê thuốc.
Vì vậy, câu hỏi quan trọng không phải là "Có đột biến hay không?", mà phải là:
"Đột biến đó có phải là một đích điều trị có ý nghĩa trong trường hợp này hay không?"
Xét nghiệm gen giúp tránh dùng thuốc không phù hợp
Một trong những giá trị rõ ràng nhất của xét nghiệm phân tử là giúp bác sĩ tránh lựa chọn thuốc chỉ dựa trên suy đoán.
Nếu một thuốc chỉ có hiệu quả khi khối u mang một thay đổi phân tử nhất định, việc xác định thay đổi đó trước điều trị giúp lựa chọn bệnh nhân có khả năng hưởng lợi cao hơn.
Ngược lại, nếu xét nghiệm cho thấy khối u không có đích tương ứng, bác sĩ có thể loại bỏ một lựa chọn không phù hợp và tập trung vào những phương pháp điều trị khác.
Điều này đặc biệt quan trọng trong ung thư giai đoạn tiến triển, khi người bệnh thường phải lựa chọn giữa nhiều chiến lược điều trị và thời gian để kiểm soát bệnh có ý nghĩa rất lớn.
Xét nghiệm gen còn giúp lựa chọn giữa nhiều thuốc khác nhau
Không phải lúc nào một đích điều trị cũng chỉ có duy nhất một loại thuốc.
Một số thay đổi phân tử có thể có nhiều thuốc cùng hướng tới, nhưng hiệu quả, độc tính, khả năng kiểm soát bệnh ở những vị trí khác nhau và dữ liệu lâm sàng của từng thuốc có thể không giống nhau.
Bác sĩ sẽ cần kết hợp kết quả xét nghiệm với nhiều yếu tố khác như loại mô bệnh học, giai đoạn bệnh, vị trí di căn, tình trạng toàn thân, bệnh lý đi kèm, thuốc đã sử dụng trước đó và những bằng chứng lâm sàng hiện có.
Do đó, xét nghiệm gen không tự động đưa ra đơn thuốc. Nó cung cấp một mảnh ghép rất quan trọng để bác sĩ đưa ra quyết định điều trị.
Xét nghiệm gen có thể được thực hiện bằng mẫu mô
Cách phổ biến để phân tích đặc điểm phân tử của khối u là sử dụng mẫu mô ung thư đã được lấy trong quá trình sinh thiết hoặc phẫu thuật.
Từ mẫu bệnh phẩm, phòng xét nghiệm có thể thực hiện những phương pháp khác nhau để tìm các bất thường phân tử.
Ưu điểm của mẫu mô là nó trực tiếp lấy từ khối u, vì vậy có thể cung cấp nhiều thông tin về đặc điểm của tế bào ung thư. Tuy nhiên, việc lấy mô đôi khi khó khăn, đặc biệt khi khối u nằm ở vị trí khó tiếp cận hoặc người bệnh không đủ điều kiện thực hiện sinh thiết lại.
Trong những trường hợp này, bác sĩ có thể cân nhắc các phương pháp xét nghiệm khác.
Xét nghiệm gen cũng có thể sử dụng máu
Ngoài mẫu mô, trong một số trường hợp bác sĩ có thể sử dụng máu để tìm DNA của khối u lưu hành trong máu, thường được gọi là ctDNA.
Phương pháp này thường được người bệnh gọi là "sinh thiết lỏng".
Ưu điểm là chỉ cần lấy máu nên ít xâm lấn hơn so với sinh thiết mô. Trong một số tình huống, xét nghiệm máu có thể giúp phát hiện một thay đổi phân tử có ý nghĩa điều trị khi mẫu mô không đủ hoặc không thuận lợi để xét nghiệm.
Tuy nhiên, xét nghiệm máu không phải lúc nào cũng thay thế hoàn toàn được xét nghiệm mô. Nếu kết quả âm tính, điều đó không nhất thiết chứng minh rằng khối u chắc chắn không có đột biến, bởi lượng DNA khối u trong máu có thể quá thấp để phát hiện.
Vì vậy, tùy từng tình huống, bác sĩ có thể cần cân nhắc xét nghiệm mô, xét nghiệm máu hoặc thực hiện thêm xét nghiệm khi cần thiết.
Tại sao đôi khi phải xét nghiệm lại khi bệnh tiến triển?
Đây là một vấn đề rất quan trọng trong điều trị thuốc đích.
Khối u không phải là một cấu trúc bất biến. Trong quá trình điều trị, tế bào ung thư có thể tiếp tục phát sinh những thay đổi mới.
Ban đầu, một thuốc đích có thể kiểm soát rất tốt khối u. Sau một thời gian, một nhóm tế bào ung thư có thể xuất hiện cơ chế giúp chúng thoát khỏi tác động của thuốc. Khi nhóm tế bào này phát triển, bệnh có thể tiến triển trở lại.
Khi đó, xét nghiệm phân tử lại trong một số trường hợp có thể giúp tìm cơ chế kháng thuốc.
Kết quả mới có thể cho biết đích điều trị ban đầu còn tồn tại hay đã xuất hiện một thay đổi mới làm thuốc mất tác dụng. Từ đó, bác sĩ có thể cân nhắc thuốc thế hệ tiếp theo, một phương pháp phối hợp hoặc một chiến lược điều trị khác tùy trường hợp.
Vì vậy, xét nghiệm gen không nhất thiết chỉ có giá trị trước lần điều trị đầu tiên. Trong một số bệnh cảnh, nó còn có thể đóng vai trò quan trọng khi bệnh tiến triển sau một thời gian dùng thuốc đích.
Xét nghiệm gen của khối u khác xét nghiệm gen di truyền
Đây là vấn đề người bệnh rất dễ nhầm lẫn.
Khi nói đến xét nghiệm gen trong ung thư, có thể đang nói đến xét nghiệm gen của tế bào ung thư hoặc xét nghiệm các biến thể di truyền có thể tồn tại trong toàn bộ cơ thể.
Xét nghiệm gen của khối u nhằm tìm những thay đổi xuất hiện trong tế bào ung thư để phục vụ chẩn đoán hoặc lựa chọn điều trị. Những thay đổi này thường được gọi là các biến đổi mắc phải và không nhất thiết được truyền từ cha mẹ sang con.
Trong khi đó, xét nghiệm di truyền mầm bệnh hoặc xét nghiệm gen di truyền nhằm tìm những biến thể có thể tồn tại trong các tế bào của cơ thể và có khả năng liên quan đến nguy cơ mắc ung thư mang tính gia đình.
Hai loại xét nghiệm có mục đích khác nhau.
Vì vậy, nếu người bệnh được chỉ định xét nghiệm phân tử để lựa chọn thuốc đích, điều đó không đồng nghĩa với việc bác sĩ đang nghi ngờ ung thư có tính di truyền trong gia đình.
Kết quả xét nghiệm có thể thay đổi cách điều trị
Một trong những giá trị lớn nhất của xét nghiệm phân tử là nó có thể làm thay đổi hoàn toàn chiến lược điều trị.
Một người bệnh trước đây có thể được xem xét hóa trị hoặc các phương pháp điều trị toàn thân khác. Nhưng nếu xét nghiệm phát hiện một đích điều trị phù hợp, bác sĩ có thể lựa chọn một thuốc nhắm trúng đích có hiệu quả cao hơn trong bối cảnh đó.
Ngược lại, nếu không phát hiện được đích điều trị phù hợp, bác sĩ sẽ không cố sử dụng thuốc đích chỉ vì người bệnh mong muốn một phương pháp "ít tác dụng phụ hơn". Khi đó, lựa chọn điều trị cần dựa trên những phương pháp đã có bằng chứng phù hợp với tình trạng bệnh.
Như vậy, xét nghiệm gen không chỉ giúp tìm thuốc, mà đôi khi còn giúp loại bỏ những thuốc không nên dùng.
Xét nghiệm gen không thay thế hoàn toàn các xét nghiệm khác
Một kết quả xét nghiệm phân tử không thể thay thế giải phẫu bệnh, chẩn đoán hình ảnh hoặc đánh giá lâm sàng.
Để lựa chọn điều trị, bác sĩ thường cần biết nhiều thông tin cùng lúc: ung thư thuộc loại mô bệnh học nào, đang ở giai đoạn nào, có những vị trí di căn nào, tình trạng toàn thân ra sao và khối u có những đặc điểm sinh học nào.
Có thể hình dung quá trình lựa chọn điều trị giống như ghép nhiều mảnh của một bức tranh. Giải phẫu bệnh cho biết đây là loại ung thư gì, chẩn đoán hình ảnh cho biết bệnh đang ở đâu và lan đến đâu, còn xét nghiệm phân tử giúp trả lời thêm câu hỏi khối u đang sử dụng cơ chế sinh học nào và có thể nhắm vào mắt xích nào.
Chỉ khi kết hợp những thông tin này, bác sĩ mới có thể lựa chọn phương án điều trị phù hợp nhất.
Có cần xét nghiệm càng nhiều gen càng tốt?
Không nhất thiết.
Một panel xét nghiệm rất rộng có thể phát hiện nhiều thay đổi phân tử, nhưng càng nhiều thông tin không đồng nghĩa với càng nhiều lựa chọn điều trị.
Điều quan trọng là xét nghiệm phải phù hợp với loại ung thư, mục tiêu điều trị và câu hỏi lâm sàng cần giải đáp.
Ở những loại ung thư mà có nhiều đích điều trị đã được xác lập, xét nghiệm đa gen có thể có giá trị vì chỉ xét nghiệm từng gen một có thể mất nhiều thời gian và đôi khi cần nhiều mẫu bệnh phẩm.
Ngược lại, trong một số tình huống, một xét nghiệm đơn mục tiêu hoặc một nhóm xét nghiệm giới hạn đã đủ để trả lời câu hỏi điều trị.
Vì vậy, người bệnh không nhất thiết phải tự tìm một "gói xét nghiệm gen càng nhiều càng tốt". Việc lựa chọn xét nghiệm nên được trao đổi với bác sĩ điều trị và phòng xét nghiệm có năng lực phù hợp.
Điều gì xảy ra sau khi có kết quả xét nghiệm?
Sau khi có kết quả, bác sĩ không chỉ nhìn vào dòng "dương tính" hay "âm tính".
Kết quả cần được diễn giải dựa trên loại thay đổi phân tử, mức độ tin cậy của xét nghiệm, loại ung thư, bằng chứng về thuốc tương ứng và bối cảnh điều trị của người bệnh.
Một kết quả có thể được xem là có đích điều trị rõ ràng, có thể gợi ý một lựa chọn điều trị trong một số tình huống, hoặc chỉ là một thay đổi có ý nghĩa sinh học nhưng chưa có thuốc phù hợp.
Trong một số trường hợp, kết quả còn có thể cho thấy người bệnh phù hợp với một thử nghiệm lâm sàng đang nghiên cứu thuốc mới.
Do đó, người bệnh không nên tự tìm tên một đột biến trên Internet rồi tự mua thuốc. Ý nghĩa của cùng một thay đổi phân tử có thể khác nhau tùy loại ung thư và bối cảnh điều trị.
Một kết quả xét nghiệm âm tính có nghĩa là không có đột biến nào?
Không hoàn toàn.
"Âm tính" có thể có nhiều cách hiểu tùy loại xét nghiệm.
Có thể thực sự không phát hiện được đích phân tử đang tìm kiếm. Nhưng cũng có thể xét nghiệm không đủ độ nhạy, mẫu bệnh phẩm không đủ chất lượng hoặc lượng DNA khối u quá thấp để phát hiện thay đổi.
Điều này đặc biệt đáng chú ý với xét nghiệm DNA khối u trong máu. Một kết quả âm tính từ máu không phải lúc nào cũng loại trừ hoàn toàn sự tồn tại của một đột biến trong khối u.
Vì vậy, khi kết quả không phù hợp với biểu hiện lâm sàng hoặc bệnh cảnh, bác sĩ có thể cân nhắc xét nghiệm bổ sung bằng một phương pháp khác.
Điều bác cần nhớ
Xét nghiệm gen trước điều trị thuốc đích có mục tiêu quan trọng nhất là tìm xem khối u có mang một thay đổi phân tử mà thuốc có thể nhắm tới hay không. Đây là cơ sở để chuyển từ cách điều trị dựa chủ yếu vào "ung thư nằm ở cơ quan nào" sang cách tiếp cận sâu hơn là "khối u này có đặc điểm sinh học nào và có thể can thiệp vào điểm yếu nào của nó".
Tuy nhiên, xét nghiệm gen không phải là một phép thử đơn giản chỉ có hai kết quả "có đột biến" và "không có đột biến". Khối u có thể mang rất nhiều thay đổi, nhưng chỉ một số thay đổi có vai trò thúc đẩy ung thư và chỉ một phần trong số đó có thuốc nhắm trúng đích đã được chứng minh hiệu quả.
Xét nghiệm cũng không tự động quyết định phương pháp điều trị. Bác sĩ cần kết hợp kết quả phân tử với giải phẫu bệnh, giai đoạn bệnh, tình trạng toàn thân, các phương pháp điều trị trước đó và những bằng chứng khoa học hiện có.
Đặc biệt, người bệnh nên hiểu rằng xét nghiệm gen của khối u để tìm thuốc đích không đồng nghĩa với xét nghiệm gen di truyền trong gia đình. Hai loại xét nghiệm có mục đích khác nhau và cần được giải thích riêng.
Có thể tóm tắt vai trò của xét nghiệm gen bằng một chuỗi rất đơn giản:
Khối u → xét nghiệm phân tử → xác định đích → lựa chọn thuốc phù hợp → theo dõi đáp ứng → đánh giá kháng thuốc khi cần.
Đó là một trong những nền tảng quan trọng của điều trị ung thư cá thể hóa hiện nay. Khi được chỉ định xét nghiệm, người bệnh nên hỏi bác sĩ không chỉ "Tôi có đột biến gì?", mà quan trọng hơn là "Đột biến này có ý nghĩa gì đối với việc điều trị và có thuốc nào thực sự phù hợp với tôi hay không?"
Mời bác đọc bài tiếp theo: Tác dụng phụ thường gặp của thuốc đích
Tài liệu tham khảo
National Cancer Institute (NCI). Targeted Therapy for Cancer.
National Cancer Institute (NCI). Tumor DNA Sequencing and Biomarker Testing.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2026.
European Society for Medical Oncology (ESMO). ESMO Recommendations for the use of molecular testing in advanced cancer.
American Society of Clinical Oncology (ASCO). Biomarker Testing for Cancer Treatment.
Lindeman NI, Cagle PT, Aisner DL, et al. Updated Molecular Testing Guideline for the Selection of Lung Cancer Patients for Treatment With Targeted Tyrosine Kinase Inhibitors. Archives of Pathology & Laboratory Medicine.
DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer: Principles & Practice of Oncology. 12th Edition.
Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discovery. 2022;12(1):31-46.
Người biên soạn: BS Phan Hữu Kiệm
Lưu ý: Bài viết nhằm cung cấp kiến thức sức khỏe cho cộng đồng và không thay thế việc khám, chẩn đoán hoặc điều trị của bác sĩ. Không phải mọi thay đổi gen được phát hiện trong khối u đều là đích điều trị, và việc lựa chọn xét nghiệm cũng như thuốc cần được cá thể hóa theo từng loại ung thư và tình trạng cụ thể của người bệnh.